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Thèse soutenue

Interaction entre l'activateur tissulaire du plasminogène et le système glutamatergique dans le système nerveux central : implication dans la mort d'origine excitotoxique

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Auteur / Autrice : José Pascual Lopez-Atalaya Martinez
Direction : Denis Vivien
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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L’injection intraveineuse de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est le seul traitement de l’ischémie cérébrale efficace chez l’homme. Cependant, le tPA présente certaines limites importantes, comme une fenêtre thérapeutique étroite, un risque hémorragique et un bas taux d’efficacité de recanalisation. De plus, des données provenant de modèles animaux montrent des propriétés pro-excitotoxiques associées au tPA. Nous avons préalablement montré que le tPA est capable de potentialiser la mort neuronale excitotoxique, en clivant la partie amino-terminale de la sous-unité NR1 du récepteur NMDA. L’un des principaux objectifs de cette thèse est, par une approche pluridisciplinaire, de décrire le mécanisme moléculaire de cette interaction. La barrière hémato-encéphalique (BHE) est formée par l’endothélium microvasculaire qui, avec les astrocytes, péricytes, neurones et la matrice extracellulaire, constituent l’unité neurovasculaire, essentielle pour le bon fonctionnement du système nerveux central. Nous avons voulu déterminer si le tPA et son homologue le DSPA, pouvaient atteindre le parenchyme cérébral lorsqu’ils sont injectés par voie intraveineuse dans un modèle de mort excitotoxique in vivo. Nous avons montré que le tPA et le DSPA passent la BHE intacte par un mécanisme commun impliquant le récepteur LRP. Mais une fois dans le parenchyme, alors que le tPA exacerbe la lésion induite par le NMDA, le DSPA reste inoffensif. Nous apportons donc des voies possibles pour améliorer l’efficacité de la thrombolyse : prévenir l’arrivée de tPA au sein du parenchyme cérébral ou proposer un nouvel agent thérapeutique moins nocif.