Thèse soutenue

La mucoviscidose : du gène à la correction des mutations ?

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Yann Fichou
Direction : Claude Férec
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Brest

Mots clés

FR

Mots clés contrôlés

Résumé

FR  |  
EN

La mucoviscidose est la maladie génétique la plus répandue dans les populations d’origine caucasienne. En Bretagne, quatre mutations surie gène CFTR sont retrouvées préférentiellement : deltaF508, G551D, 1O78deIT et W846X(2), ainsi que le polymorphisme Il 027T associé en cis à la mutation deltaF5O8. L’apparition de ces mutations dans la région a été calculée à partir des fréquences alléliques de microsatellites autour du gène CFTR. Nous estimons qu’elles sont apparues il y a respectivement 3000, 1200, 1000 et 600 ans, et 600 ans pour le polymorphisme I1027T. Ces calculs permettent de situer l’apparition de ces mutations dans un contexte historique. Chez un certain nombre de patients, les bases génétiques de la mucoviscidose restent indéterminées. Les domaines conservés du promoteur de CFTR et le domaine 3’-UTR ont été séquencés dans une cohorte présentant un génotype ((atypique ». Cette analyse et celle des exons des gènes codant le canal sodique ENaC, n’a permis d’identifier que des SNPs déjà décrits dans la littérature. Les bases génétiques de la maladie chez ces patients restent donc inconnues. Depuis près de dix ans, des stratégies visant à corriger le défaut génétique sur le gène CFTR ont émergé. La technique SFHR a été utilisée pour corriger la mutation deltaF508 sur une lignée cellulaire épithéliale bronchjque humaine. Plus de huit semaines après la transfection, une correction de la mutation était encore observée, mais le taux de correction restait faible (<0,5%). Il est désormais indispensable de déterminer les mécanismes de ce système pour améliorer l’efficacité de la correction génique par SFHR, nécessaire à la mise en place d’une stratégie thérapeutique.