Etude de l'apoptose induite par deux inhibiteurs de la voie NFKB en association à la chimiothérapie dans les LAM

Apoptosis Induction during Combinations of NFKB Inhibitors and Conventional Chemotherapy for AML

• Auteur / Autrice : Arnaud Pigneux
• Direction : Francis Belloc
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Biologie - Santé
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Protéasome

Apoptose

Thérapeutique

Leucémie aigüe myéloïde

Résumé

Le pronostic des leucémies aigues myéloblastiques (LAM) reste sombre alors qu'apparaissent de nombreuses nouvelles molécules dites ciblées. Nous nous sommes demandé, si l'association de certaines de ces molécules, pouvait petre synergique in vitro, avec les molécules classiquement utilisées en chimiothérapie. Parmi ces nouvelles molécules ciblées, nou s avons choisi d'étudier en association à la chimiothérapie des inhibiteurs de la voie NFkB ; les inhibiteurs du protéasome (MG132 et Bortezomib) et le Triptolide. Nous avons ainsi pu montrer, sur la lignée THP-1 puis confirmé sur des échantillons de cellules primaires de patients au diagnostic, qu'il existait une synergie entre les inhibiteurs du protéasome et les anthracyclines d'une part et entre le triptolide et l'aracytine d'autre part. La coopération entre les inhibiteurs du protéasome et les anthracyclines passe par une augmentation de la protéine proapoptotique Bim et la coopération entre le triptolide et l'aracytine dépend d'un allongement de la phase S du cycle cellulaire. L'ensemble de ces résultats permet d'envisager des protocoles cliniques d'association thérapeutique potentiellement plus efficaces que l'utilisation de ces nouvelles molécules en monothérapie.

The prognosis of acute myeloid leukemia (AML) remains poor whereas many new molecules known as targeted therapies emerged. We wondered, if the association of some of these molecules, could act synergistically in vitro, with conventional chemotherapeutic drugs. Among these new targeted molecules we chose to study successively two claimed NFkB inhibitors (MG132 and Bortezomib) and Triptolide. We thus evidenced, on THP-1 then confirmed on primary cells from patients at diagnosis, a synergy between the proteasome inhibitors and anthracyclines on one hand and between triptolide and cytarabine on the other hand. The cooperation between proteasome inhibitors and anthracyclines might be due to an increased expression of Bim and the cooperation between triptolide and cytarabine to an increase in S phase. These results make possible to consider clinical protocols of therapeutic association potentially more effective than the use of these new molecules alone.