Induction de tolérance en transplantation : utilisation des propriétés immunomodulatrices des cellules apoptotiques

Tolerance induction in organ transplantation : the use of immunomodulatory properties of apoptotic cells

• Auteur / Autrice : François Kleinclauss
• Direction : Philippe Saas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Besançon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Homme, environnement, santé (Besançon ; 2000-2012)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Cellules souches hématopoïétiques

Thérapeutique cellulaire

Tolérance immunitaire

Greffe (chirurgie)

Résumé

L'objectif de cette thèse a été d'analyser, dans des modèles d'allogreffes de cellules hématopoïétiques, les mécanismes impliqués dans la modulation de l'alloréactivité induite par l'administration intraveineuse de cellules apoptotiques. Nous avons montré que les macrophages du receveur et la production de TGF-β étaient impliqués dans l'effet favorable de ces cellules sur la prise du greffon hématopoïétique. L'étude phénotypique a montré une expansion de lymphocytes T CD4+CD25+FoxP3+ du donneur, exerçant leur activité régulatrice par contact cellulaire direct et prévenant la maladie du greffon contre l'hôte. Nous avons étudié l'interaction des immunosuppresseurs avec l'administration de cellules apoptotiques et avons montré que les inhibiteurs de la calcineurine bloquent l'effet sur la prise de greffe et inhibent l'expansion de lymphocytes T régulateurs. La rapamycine, le mycophénolate mofétil et un dérivé de la désoxysperguanine, n'altèrent pas l'action des cellules apoptotiques

Apoptotic cells infusion is a new cell based therapy approach to modulate allogeneic immune responses. We reported its interest in hematopoietic cell transplantation in mice. The aim of this work was to analyze the mechanisms by which apoptotic cells modulate alloreactivity and facilitate bone marrow engraftment. We demonstrated that donor splenic macrophages and TGF-β production were involved in the effect of apoptotic cel! infusion. Phenotypic analysis showed an expansion of CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells, exerting their suppressive effects by cell-contact dependant mechanisms. These regulatory T cells allowed delaying acute graft-versus-host disease. We studied the impact of immunosuppressive drugs on the apoptotic cell infusion. We showed that calcineurin inhibitors abolished the favourable effects of apoptotic cell infusion, whereas rapamycin, mycophenolate mofetil and a deoxysperguanin derivative, did not interfere and rather potentate the effects of apoptotic cell infusion