Thèse soutenue

Signalisation via STAT5 et les oncoprotéines TEL/ABL et TEL/JAK2 : étude des propriétés transformantes

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Christian Pecquet
Direction : Fabrice Gouilleux
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie - Santé. Immunologie
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Amiens

Résumé

FR

L'utilisation de formes mutées constitutivement actives de STAT5 a montré le rôle direct de ces facteurs de transcription dans la genèse de leucémies. STAT5 est également une cible commune d'oncogènes cellulaires à activité tyrosine kinase qui ont été caractérisés dans différentes hémopathies malignes humaines. Nous nous sommes dans un premier temps intéressés aux propriétés oncogéniques de STAT5 et en particulier à son interaction avec la voie de signalisation PI 3-Kinase/Akt. Nos résultats montrent que STAT5 interagit avec la PI 3-Kinase via la protéine adaptatrice Gab2 dans une lignée de cellules hématopoïétiques, les cellules Ba/F3 et dans des cellules primaires de moelle osseuse de souris, toutes deux transformées par des formes mutées constitutivement actives de STAT5. La signification fonctionnelle de cette interaction a été analysée par l'introduction d'une forme mutée de Gab2 incapable d'interagir avec la PI 3-Kinase dans les deux types cellulaires. Les résultats de cette étude montrent que l'expression d'un tel mutant inhibe la prolifération des cellules et l'activation d'Akt et des MAP Kinases ERK1/ERK2 induite par ces formes oncogéniques de STAT5. Ces données indiquent que l'activité transformante voire leucémogène de ces formes actives passent en partie par l'activation des voies PI 3-Kinase/Akt et Ras/MAP Kinases et soulignent un rôle tout à fait inattendu et possiblement relié à l'activation oncogénique de STAT5 en tant qu'effecteur de la signalisation. Nous nous sommes également intéressés aux modalités d'activation de différentes voies de signalisation (STAT5, PI 3-K/Akt et Ras/MAPK) par les protéines de fusion oncogéniques TEL/ABL et TEL/JAK2 et nous avons montré que les protéines kinases de la famille Src sont des médiateurs importants de la signalisation induite par TEL/ABL mais ne sont pas requise pour la transformation induite par TEL/JAK2. Nous avons également identifié et montré qu'un des membres de la famille Src, la protéine tyrosine kinase Hck est nécessaire aux propriétés transformantes de la protéine de fusion TEL/ABL.