Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Viktor Majerik
Direction : Gérard CharbitGéza Horváth
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génie chimique
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Aix-Marseille 3 en cotutelle avec University of Veszprém

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Cette étude concerne un nouveau principe actif administré par voie orale : l'acide 2E, 4E - 5 - (7-méthoxy-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzoxepin-5-yl)-3-méthyl-2,4- pentadiènoïque (LM4156). Cette molécule a une activité biologique importante et une perméabilité adéquate mais sa biodisponibilité est limitée par de faibles solubilité et vitesse de dissolution en milieux aqueux. D'autre part, le LM4156 cristallisé par des techniques traditionnelles est caractérisé par une mauvaise coulabilité en raison de cristaux ayant un faciès aciculaire. Les techniques classiques ne convenant pas aux demandes réglementaires et technologiques, d'autres méthodes de génération de particules ont été envisagées utilisant des fluides supercritiques et des liquides cryogéniques. Afin d'améliorer sa vitesse de dissolution et sa coulabilité, le LM4156 a été co-précipité avec six polymères biodégradables: l'Eudragit E, l'Eudragit RL, le Poloxamer 188, le Poloxamer 407, le PEG 8000 et le PVP K17 en utilisant les procédés « Supercritical Antisolvent » (SAS), « Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids » (SEDS) et « Spray-freezing » (SF). Les poudres obtenues ont été comparées en terme de faciès, taille de particule, coulabilité, degré de cristallinité, nature polymorphique, taux de solvant résiduel, rendement, concentration en principe actif, surface d'aire spécifique et cinétique de dissolution. La plupart des poudres préparées par SAS sont composées de cristaux aciculaires sur lesquels le polymère a précipité sous forme sphérique. Le rendement et le degré de cristallinité ont varié dans une très large gamme selon le solvant et le polymère utilisés. Plusieurs formulations obtenues par le procédé SAS possèdent une vitesse de dissolution adéquate (2 fois plus élevée que la vitesse de dissolution de la molécule brute). Elles ont également répondu aux critères requis concernant le taux de solvant résiduel et la nature polymorphique. Néanmoins, les poudres obtenues sont caractérisées par une taille de particule trop grande et un faciès défavorable. En vue de surmonter ces difficultés, nous avons testé le procédé SEDS qui a donné des résultats comparables à ceux obtenus avec le procédé SAS. La méthode SF, développée dans le cadre de cette étude, s'est avérée très avantageuse pour la préparation de dispersions solides et de solutions solides qui se dissolvent très vite quel que soit le rapport principe actif/polymère. Elles sont composées de particules sphériques poreuses d'une bonne coulabilité. Grâce à la congélation ultrarapide, les poudres obtenues par le procédé SF ont un taux de cristallinité plus faible et une vitesse de dissolution plus élevée que les formulations obtenues par le procédé SAS. Parmi les polymères testés, le Poloxamer 407 a donné les meilleurs résultats quelle que soit la méthode de préparation utilisée.