Ré-évaluation des mécanismes de mort cellulaire programmée associée à la maladie d'Alzheimer

Re-evaluation of the mechanisms of programmed cell death in Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Stéphanie Reix
• Direction : Slavica Krantic, Rémi Quirion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté des sciences (1969-2011)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies neurodégénératives

Alzheimer, Maladie d'

Apoptose

Résumé

La mort cellulaire programmée (PCD) intervient physiologiquement au cours du développement embryonnaire mais aussi dans le contrôle de l’homéostasie de l’organisme adulte. Son phénotype le mieux connu est l’apoptose associée à l'activation des protéases nommées caspases. Il existe également des voies de PCD indépendantes des caspases, telles que les types « necrosis-like » et « apoptosis-like ». Cependant, les mécanismes sous-jacents à la PCD de type « necrosis-like » sont peu connus alors que l’effecteur moléculaire du type « apoptosis-like » (AIF) est identifié. L’induction de la PCD de type « apoptosis-like »provoque une libération mitochondriale d’AIF suivi de sa translocation nucléaire et de la condensation de la chromatine. Mais AIF joue aussi un rôle dans le contrôle de la respiration mitochondriale indispensable à la survie cellulaire. La perturbation de cette fonction est associée à l’induction du stress oxydant. L’implication de la PCD « apoptosis-like » via AIF dans des modèles animaux de la neurodégénérescence aiguë (ischémie) et chronique (maladie de Parkinson) est démontrée. De plus, AIF joue un rôle dans l’induction de la PCD par le peptide amyloïde-bêta (Aβ) dans les neurones corticaux de rat, mais son implication dans les neurones d’hippocampe n’a pas été étudiée. Or, ces neurones constituent (avec les neurones corticaux) des cibles privilégiées de la neurotoxicité de l’Aβ dans la maladie d’Alzheimer (AD). L’objectif principal de ma thèse était donc de rechercher si AIF est impliqué dans l’AD. Pour réaliser cet objectif, j’ai utilisé deux modèles : i) des prélèvements post-mortem de cortex et d’hippocampe humains atteints ou non d’AD ; ii) des cultures primaires d’hippocampes de rats traités avec Aβ. Contrairement au modèle humain, la culture neuronale permet d’accéder aux mécanismes précoces d’action d’Aβ, éventuellement impliquant l’AIF. L'étude des tissus humains montre que l'expression d’AIF augmente au cours du vieillissement chez les sujets témoins et non chez les sujets atteints de l’AD. Cette incapacité à augmenter l’expression d’AIF pourrait être liée à l’induction du stress oxydant qui accompagne l’AD. La PCD induite par l’Aβ in vitro n’est pas du type « apoptosis-like » car elle n’implique pas la libération mitochondriale et la translocation nucléaire d’AIF. L’absence de condensation de la chromatine, combinée à la dissolution du nucléole et à la vacuolisation du cytoplasme sous l’effet d’Aβ, suggère l’implication de la PCD de type « necrosis-like », d’ailleurs compatible avec le stress oxydant. L’ensemble de ces travaux suggère que la partie d’AIF impliquée dans les fonctions mitochondriales pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique pour la gestion du stress oxydant et la prévention de la PCD neuronale de type « necrosis-like ».