Bases moléculaires de l'hétérogénéité fonctionnelle des lymphocytes T CD8

Molecular bases for CD8 T cells functionnal heterogeneity

• Auteur / Autrice : Grégory Verdeil
• Direction : Anne-marie Schmitt-verhulst, Nathalie Auphan-Anezin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté des sciences (1969-2011)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virologie moléculaire

Interleukine 2

Lymphocytes T

Immunothérapie

Résumé

Les lymphocytes T CD8 sont impliqués dans le contrôle de phénomènes néoplasiques, ainsi que dans les réactions contre des transplants allogéniques. Dans des conditions optimales de stimulations, on observe une prolifération clonale, une différentiation complète en effecteur cytolytique (CTL) et en cellules T mémoires. Cependant de nombreuses situations pathologiques ne fournissent qu'un contexte de stimulation sub-optimale conduisant à l'émergence de cellules T partiellement fonctionnelles. Afin de mettre en évidence les bases moléculaires menant à l'hétérogénéité fonctionnelle des cellules T CD8+, nous avons, dans un modèle d'alloréactivité, analysé une cinétique des profils d'expression génique induits dans une population T CD8 naïve par deux types d'agonistes de forte ou faible avidité. Nous avons ainsi mis en évidence un profil d'expression transitoire en réponse à un agoniste partiel qui peut, pour certains gènes, être stabilisé par l'ajout d'IL-2. Parmi ces gènes ont trouve les membres de la superfamille des récepteurs au TNF 4-1BB, GITR et OX40. Une forme constitutivement active de STAT5 reproduit l'effet obtenu en présence d'IL-2. Ce travail montre que l'IL-2 est aussi un facteur de différenciation important pour l'acquisition des fonctions effectrices des cellules CD8 naïves et n'agit pas comme facteur de croissance à ce stade. Afin de voir si, comme le suggère certaines études, l'environnement tumoral peut modifier le programme d'expression génique des lymphocytes infiltrant une tumeur, nous avons comparé les transcriptomes de cellules T CD8 spécifiques d'un antigène tumoral et de cellules NK, issues de ganglions ou d'une tumeur solide. Cette étude met en évidence une activation des cellules NK seulement en présence de cellules T CD8 activées et montre que la réponse immunitaire adaptative peut recruter et activer ocalement les effecteurs anti-tumoraux innés.

Although NK cells and CD8 T cells have both been shown capable of anti-tumor responses, RAG-deficient mice, which have a normal component of NK cells, are incapable of rejecting the P815 mastocytoma tumor. We established a model where CD8 T cell reactivity was restricted to a single epitope of the tumor Ag P1A expressed on the P815 mastocytoma. Reconstitution of the RAG-deficient mice with monoclonal naïve CD8 T cells with a TCR specific for P1A (TCRP1A) afforded efficient resistance to tumor growth selectively for the P1A-expressing, and not for a P1A-negative variant of P815. Nevertheless, P1A specific CD8 T cells were efficient at promoting the NK cell dependent rejection of the P1A-negative tumors when both P1A-positive and -negative tumors were present at the same site. Gene expression profiling in NK cells infiltrating the P1A-positive as compared to the P1Anegative tumor in mice transferred with P1A-reactive CD8 T cells established their acquisition of an activated effector phenotype. The help from CD8 T cells was provided locally because it did not induce the rejection of a P1A-negative variant, nor the activation of NK cells at a distant site. These results illustrate a mechanism by which, in the face of immunoselection / editing, thesynergy between specific anti-tumor Ag T cell responses and natural effectors can contribute to the elimination of tumor cells whether or not they express the T cell tumor Ag epitope. This mechanism appears ineffective, however, once tumor variants lacking a T cell-recognized epitope are separated from the wild-type tumor, as would be the case in tumor metastasis.