Thèse soutenue

Bases génétiques des neuropathologies à prions : le modèle ovin
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Auteur / Autrice : Gian Mario Cosseddu
Direction : Daniel Vaiman
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génétique cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 2005
Etablissement(s) : Versailles-St Quentin en Yvelines

Résumé

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Ce projet de recherche avait pour but d'identifier des gènes capables d'influencer la sensibilité/résistance à la scrapie chez le mouton, autres que PRNP. Nous avons abordé cette problématique par 2 voies complémentaires et consécutives. Nous avons tout d'abord utilisé u protocole classique de détection de QTL (Quantitative Trait Loci). Nous avons identifié par cette approche un QTL sur le chromosome ovi 18 (OAR18). Nous avons ainsi pu identifier de nouveaux microsatellites de façon ciblée, qui, une fois génotypes, ont confirmé l'associatio génétique avec le QTL et ont significativement raffiné sa localisation dans un intervalle d'environ 7 Mb. En parallèle aux progrès de l'étude génétique, nous avons développé un programme de recherche pour mettre en évidence les modifications des profils d'expression des gènes induits par la maladie dans le cerveau, en utilisant la technique de l'hybridation soustractive et suppressive (SSH). De cette façon, nous avons identifié six gènes influencés par la progression de la maladie, dont 5 son induits transcriptionnellement (CHN1, LRFN5, PPP2AC, CaMK2 and COX1) et l'un diminué (Rab9p40). Chez la souris, CHN1 est localisé 74 Mb sur le chromosome 2 (MMU2), précisément au centre de l'intervalle QTL identifié par Manolakou et coll. (2001 ). LRFN5 est localisé 40 Mb sur le chromosome 14, position correspondant à l'intervalle que nous avons identifié sur le chromosome 18. En ce qui concerne CHN1, nous avons pu démontrer l'existence d'un épissage alternatif, responsable de l'existence de deux isoformes, dont l'une est spécifiquement présente dans les cerveaux des animaux atteints.