Diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer : développement de médicaments radiopharmaceutiques iodés pour l'exploration scintigraphique en TEMP du transporteur vésiculaire de l'acétylcholine

Early diagnosis of Alzheimer disease : development of iodide radiopharmaceuticals for scintigraphic exploration by SPECT of the vesicular acetyhlcholine transporter

• Auteur / Autrice : Thaer Assaad
• Direction : Denis Guilloteau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Tours

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prévention

Acétylcholine

Alzheimer, Maladie d'

Pipérazine

Résumé

Un des premiers aspects de la maladie d'Alzheimer est le dysfonctionnement du système cholinergique central induisant la mort des neurones cholinergiques ce qui entraîne une diminution de la densité du transporteur vésiculaire de l'acétylcholine (VAChT), localisé dans ces neurones. La quantification de la densité de ce transporteur permettrait donc d'aider au diagnostique précoce ainsi qu'au suivi thérapeutique de cette maladie. Dans cet objectif, nous nous sommes proposés de développer des traceurs spécifiques à ce transporteur. Ce développpement repose sur le choix d'une structure chimique susceptible de posséder une forteaffinité et sélectivité pour le VAChT. A partir d'une recherche bibliographique, la famille du vésamicol a été retenue. Nous avons choisicertains composés intéressants dans cette famille (l'iodobenzovésamicol ou IBVM, le trozamicol et le prézamicol) dont nous avons modifié la structure à certains endroits qui nous paraissaient compatiblees avec la reconnaissance du site de liaison par le VAChT afin d'obtenir un médicament radiopharmaceutique utilisable en TEMP. Nous avons synthétisé 30 analogues du vézamicol. Tous les produits ont été testés in vitro pour leurs affinités. Quatre composés ont été sélectionnés pour un radiomarquage à l'iode-125, suivi par une validation biologique (ex vivo) plus approfondie.

One of the first aspect of Alzheimer disease is the dysfunction of the central cholinergic system, inducing the death of cholinergic neurons which involves a reduction in the density of the vesicular acetylcholine transporters (VAChT) localised in these neurons. The quantification of the density of the transporter makes it possible to help with early diagnosis as well as with the therapeutic follow-up of this desease. With this objective, we proposed to develop specific tracers to this transporter. This development rests on the choice of a chemical structure likely to have a strong affinity and selectivity for VAChT. From a literature search, the vesamicol family was chosen to develop our tracers. We chose some interesting compounds in this family (iodobenzovesamicol or IBVM, trozamicol and prezamicol) of which we modified the sturcture at certain places which appeared compatible to us with the recognition of the site of connection with the vacht in order to obtain a radiopharmaceutical usable in SPECT. We synthesized 30 analogues of vesamicol. All products were tested in vitro for their affinities for VAChT. Four compounds was selected for radiolabelling with iodine-125 followed by a biological validation (ex vivo).