Etude du contrôle génétique de l'atopie et de la résistance à la toxoplasmose, à l'aide de lignées congéniques réciproques de rats BN et LEW

Genetic control study of atopy and refractoriness to toxoplasmosis with reciprocal BN and LEW congenic lines

• Auteur / Autrice : Pierre Cavaillès
• Direction : Gilbert Fournié
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immuno-génétique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux maladies

Toxoplasmose

Immunogénétique

Immunologie

Atopie

Mots clés libres

Ige

Toxoplasmose

Rats congéniques

Cd45rc

Résumé

La plupart des maladies humaines sont dites multifactorielles car elles résultent d'interactions entre des facteurs génétiques et environnementaux. L'hétérogénéité génétique de la population humaine et la variabilité de l'environnement rendent leur étude difficile. En conditions expérimentales, les facteurs environnementaux sont contrôlés, et des souches, génétiquement homogènes, peuvent être utilisées. Les résultats des études sur les modèles animaux peuvent être appliqués à la pathologie humaine grâce à la connaissance des régions synténiques des génomes humains et animaux. Les rats BN et LEW représentent un bon modèle pour l'étude de ces pathologies. Ces souches montrent une polarisation inverse de leur réponse immune. Les rats BN sont susceptibles, et les LEW résistants, aux désordres immunologiques de type 2, alors que les LEW sont susceptibles, et les BN résistants, aux maladies auto-immunes de type 1. Ce modèle BN/LEW est la base de notre travail qui consiste en l'étude génétique de deux pathologies, l'atopie et la toxoplasmose. Suite à l'injection d'Atps , les rats BN, à l'inverse des LEW, développent une forte réponse IgE, caractéristique de l'atopie. Des analyses de liaison sur des populations F2 (LEW x BN) ont permis d'identifier le locus Aiid11 qui contrôle la cinétique de la réponse IgE, sur le c201, et les locus Aiid2 et Aiid3 qui contrôlent l'intensité de la réponse, sur les c10 et c9. Les lignées congéniques réciproques BN/LEW nous ont permis d'affiner la localisation d'Aiid2 et Aiid3. Aiid2 a été réduit à 7 cM et subdivisé en deux sous locus de 5 cM et 2 cM ce qui indique l'implication de plusieurs gènes. Aiid3 a été réduit à 1,2 cM et joue un rôle majeur, de manière dépendante du fond génétique. Les lignées congéniques BN. LEWc9 développent une réponse IgE 10 fois plus faible que la souche parentale BN alors que chez les LEW. BNc9, l'effet de ce locus est à peine détecté (J Immunol 2004, 172:6354-61). L'expression de la molécule CD45 sur les cellules T définit deux sous populations présentant des fonctions et des profils de sécrétion de cytokines différents. Les lymphocytes T CD45RChigh produisent principalement de l'IL-2 et de l'IFN-g et les cellules T CD45RClow de l'IL-4, IL-10 et IL-13. Le ratio des cellules T CD4 et CD8 CD45RChigh/CD45RClow est plus élevé chez les rats LEW que chez les BN, différence intrinsèque aux cellules hématopoïétiques. Une analyse de liaison sur une population de rats F2 a mis en évidence deux locus contrôlant le niveau d'expression de CD45 sur les cellules T CD4 et CD8, Cec11sur le c9 et Cec2 sur le c20. La dissection génétique grâce aux rats congéniques a montré que Cec1 co-localise avec Aiid3 (1,2 cM) (J Immunol 2004, 173:3140-7). . .