Synthèse et rôle d'un nouveau second messager lipidique : le phosphatidylinositol 5-phosphate

Biosynthesis and role of a new lipid second messenger : the phosphatidylinositol 5-phosphate

• Auteur / Autrice : Caroline Pendaries
• Direction : Bernard Payrastre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines kinases

Synthèse (chimie)

Phospho-inositides

Mots clés libres

Synthèse

Signalisation

Biochimie des lipides membranaires

Shigella flexneri

Résumé

Outre leur rôle de constituants des membranes, les phospholipides participent de façon dynamique à de nombreux mécanismes de signalisation intracellulaire. C'est en particulier le cas des phosphoinositides qui exercent leur rôle en tant que précurseurs de seconds messagers ou en organisant directement de façon spatio-temporelle certaines grandes voies de signalisation. Leurs taux sont finement contrôlés par le jeu de kinases, phosphatases et phospholipases spécifiques dont la dérégulation peut conduire à des pathologies telles que cancers ou maladies génétiques. Récemment, un nouveau phosphoinositide, le phosphatidylinositol 5-phosphate (PI(5)P), a été identifié. Nous avons étudié son rôle en utilisant un modèle d'infection par le pathogène Shigella flexneri. Au cours de l'invasion, cette bactérie injecte dans la cellule hôte une PI(4,5)P2 4-phosphatase, IpgD, qui transforme alors une fraction importante de PI(4,5)P2 en PI(5)P. Cette conversion induit l'activation de la voie du proto-oncogène Akt. Des sondes spécifiques liant le PI(5)P ont permis de colocaliser ce dernier avec la forme activée d'Akt au niveau du foyer d'entrée de la bactérie. L'infection avec des Shigelles sauvages ou délétées d'IpgD, ou l'expression ectopique d'IpgD ont montré que la production de PI(5)P conduit à une augmentation des produits de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) responsables de l'activation d'Akt. L'implication spécifique du PI(5)P dans ce mécanisme a été déterminée par une série d'approches génétiques et biochimiques permettant de manipuler sélectivement les taux intracellulaires de PI(5)P ou d'autres phosphoinositides. . .

Besides their structural role as membrane components, phospholipids play an active part in the regulation of many intracellular signalling pathways. This is particularly the case for phosphoinositides that act as precursors of second messengers or that govern signaling pathways in a spatio-temporal manner. Phosphoinositides levels are tightly controled by specific kinases, phosphatases and phopholipases, and deregulation of some of these enzymes have been linked to pathologies such as cancers or genetic diseases. Recently, a new phosphoinositide, the phosphatidylinositol 5-phosphate (PI(5)P), has been identified. We have studied the function of PI(5)P using an infection model with the pathogen Shigella flexneri. During invasion, the bacteria injects in the host cell the PI(4,5)P2 4-phosphatase, IpgD, that was shown to convert most of the PI(4,5)P2 into PI(5)P. This conversion induces the activation of the Akt oncogenic pathway. Specific probes that bind PI(5)P enable us to colocalize this lipid with activated Akt at entry foci. . .