Nouveaux mécanismes d'induction et de régulation de la voie de signalisation apoptotique CD95/FAS

New mechanisms of regulation of CD95/FAS apoptotic signaling pathway

• Auteur / Autrice : Ingrid Leroy
• Direction : Anne Quillet-Mary
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie et maladies infectieuses
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transduction du signal cellulaire

Apoptose

Mots clés libres

Apoptose

Fas

Transduction du signal

Lmp1

PKC zéta

Mithramycine

Résumé

La voie apoptotique induite par le récepteur Fas et son ligand (FasL) est impliquée dans de nombreux mécanismes physiologiques et pathologiques. Cette voie se décompose en deux étapes : la formation du DISC (Death inducing signaling complex) puis la condensation de la cellule. Dans notre étude, nous nous sommes intéressés aux mécanismes de régulation et d'induction de la voie Fas. Dans ce travail nous avons montré que la protéine kinase C z est un nouveau partenaire du DISC qui régule négativement l'activation de la caspase 8. En parallèle, nous avons montré que la protéine LMP1 (Latent Membrane Protein 1) du virus d'Epstein-Barr sensibilise les cellules à l'apoptose induite par FasL. Enfin nous avons mis en évidence que le traitement de cellules par la Mithramycine A, un agent anti-cancéreux, induit l'activation de la voie apoptotique Fas de façon FasL-indépendante. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension de la voie Fas.

Fas / CD95 apoptotic pathway is implicated in various physiological as well as pathological phenomenon. Ligation of CD95 with Fas ligand (FasL) induces DISC (Death Inducing Signaling Complex) formation with recruitment of FADD and caspase 8 and then a degradation of cell components leading to apoptosis. In our work, we studied new mechanisms of regulation and induction of this apoptotic pathway. First, we showed that protein kinase C z is a new DISC member which regulates caspase 8 activation. In a second part, we evaluated the role of Latent Membrane Protein 1 of Epstein-Barr virus on Fas death pathway: our results indicate that this viral protein can facilitate Fas apoptotic pathway. This is independent of LMP1 polymorphism and is inversely correlated to LMP1 expression level. Finally, we showed that Mithramycin A can induce Fas death pathway, independently of FasL. All these results could contribute to a better understanding of Fas apoptotic pathway.