Synthèse totale de la (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine et de ses analogues : Mise au point d'une déprotection de para-méthoxyamines par voie électrochimique

Total synthesis of (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine and its analogues : Development of an electrochemical deprotection of para-methoxyphenylamine derivatives

• Auteur / Autrice : Sandra De Lamo Marin
• Direction : Charles Mioskowski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyse asymétrique

Hypoglycémiants

Biomolécules actives végétales

Fenugrec

Résumé

De nos jours, l’un des axes prioritaires de recherche concerne la mise au point de nouvelles approches de synthèse de composés bioactifs présents dans les plantes. Le développement de ces travaux a concouru à l’émergence d’une nouvelle stratégie de synthèse d’un acide aminé naturel extrait d’une Légumineuse d’Asie appelée fenugrec, qui possède des propriétés antidiabétiques : la (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine. Plus généralement, les travaux décrits dans ce manuscrit concernent la synthèse totale de la (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine et de ses analogues ainsi que la mise au point d’une déprotection de para-méthoxyamines par voie électrochimique. Dans un premier temps, nous avons développé une stratégie de synthèse de l’acide aminé naturel et de ses isomères, basée sur l’étude de la réduction avec différents systèmes catalytiques chiraux et achiraux, d’un intermédiaire -iminoester carbonylé. Une deuxième approche de synthèse en quatre étapes de la (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine énantiomériquement pure, a été décrite et s’est avérée être particulièrement bien adaptée pour une utilisation au niveau industriel. Elle repose sur une condensation asymétrique de Mannich catalysée par la proline et une réduction diastéréosélective d’un -oxo--aminoester. La synthèse d’analogues de la (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine a été développée dans une troisième partie et a permis de valider la stratégie élaborée précédemment. Les tests biologiques sont actuellement en cours afin d’évaluer leurs propriétés antidiabétiques. Enfin, une déprotection sélective par voie électrochimique de para-méthoxyphénylamines a été mise au point et constitue une alternative à l’utilisation d’oxydants classiques tel que CAN, plus respectueuse de l’environnement.

Nowadays, the medicinal research takes profit of organic transformations to develop novel synthetic methodologies to afford for example bioactive molecules present in plants. In this manuscript, various facets in organic chemistry have been investigated. The main one was focused on the total synthesis of (2S,3R,4S)-4-Hydroxyisoleucine, a natural product extracted from fenugreek seeds. It is a small amino acid bearing three contiguous stereogenic centers and having some interesting anti-diabetic properties. Two approaches have been designed and successfully validated. The first one is a racemic approach and afforded the (2S,3R,4S)-4-Hydroxyisoleucine and its isomers. It involves a catalytic diastereoselective hydrogenation reaction of an -iminoester precursor. The second strategy aims at developing an industrial scale synthesis of the optically pure natural compound. It is based on the catalytic asymmetric Mannich-Type condensation reaction and the diastereoselective reduction of an N-Protected--keto--aminoester to afford in a four-step synthesis the (2S,3R,4S)-4-Hydroxyisoleucine with a good overall yield and the use of available and cheap starting materials. This synthetic approach also allowed the synthesis of 4-Hydroxyisoleucine’s analogues and their potential anti-diabetic properties are at the moment evaluated in Canada. Besides this project, I studied a regiospecific synthesis of isoxazoles starting from ,-diketonic esters and I examined the use of Rhodium and Ruthenium organometallic complexes in catalytic asymmetric regiospecific hydrogenation of ,-disubstituted-(acetamido)acrylates. I have also worked on the selective deprotection of the para-methoxyphenyl group through anodic oxidation. This electrochemical route can afford primary amine derivatives and constitutes an alternative to the use of classical and environmental unfriendly oxidants such as CAN.