Contrôle de l'activation de la voie IMD par les protéines de reconnaissance du peptidoglycane au cours de la réponse immunitaire de Drosophlla melanogaster

Control of IMD pathway activation by peptidoglycan recognition proteins during the immune response of Drosophila melanogaster

• Auteur / Autrice : Cécile Vignal
• Direction : Julien Royet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunité cellulaire

Bactéries Gram négatives

Peptidoglycanes

Immunologie

Drosophila melanogaster

Résumé

La réponse de la drosophile pour lutter contre les bactéries à Gram-négatif repose sur l’activation de la voie IMD. La reconnaissance des bactéries en amont IMD est assurée principalement par les PGRPs (PeptidoGlycan Recognition Proteins). Ces protéines se lient au peptidoglycane (PGN), un composant de la paroi bactérienne. Treize PGRPs ont été identifiées chez la drosophile. Parmi ces protéines, PGRP-LC et PGRP-LE agissent en amont de la voie IMD pour détecter les bactéries à Gram -. La première étude que j’ai réalisée au cours de ma thèse à porté sur le mode d’activation de la voie IMD par PGRP-LC. J’ai montré que les trois isoformes de PGRP-LC qui possèdent les mêmes domaines transmembranaire et intracytoplasmique sont strictement nécessaires pour répondre efficacement lors de l’infection par les bactéries à Gram -. Un second projet que j’ai menée a porté sur l’étude des PGRPs à activité amidase. En effet, certains membres de la famille des PGRPs tels que PGRP-SC1 et -SC2 ont conservé une activité amidase, qui a été démontrée in vitro. Nous avons mis en évidence que l’absence de ces amidases au cours d’une infection par des bactéries à Gram-négatif conduit à une hyperactivation de la voie IMD chez l’adulte et chez la larve. De plus, nous avons observé que chez les larves, le contrôle de l’activation de cette voie de signalisation est importante pour la survie et pour assurer un développement normal. Le contrôle s’effectuerait en amont de PGRP-LC par une action des PGRP-SC sur le PGN, probablement en le dégradant. La troisième étude que j’ai réalisé au cours de ma thèse a porté sur un autre membre de la famille des PGRPs, PGRP-LF. Les résultats préliminaires obtenus indiquent que cette molécule est un régulateur négatif des voies IMD et JNK, et qu’elle intervient également dans le déclenchement de l’apoptose. Enfin, j’ai également participé à l’étude du rôle de PGRP-SD dans la détection des bactéries à Gram-positif.

The immune response of Drosophila against Gram-negative bacteria relies on the activation of the IMD pathway. Upstream of IMD, bacterial detection is ensured by the Peptidoglycan Recognition Proteins (PGRPs) that bind the PGN, a component of the bacterial cell wall. The Drosophila genome contains thirteen PGRP genes. PGRP-LC and PGRP-LE act upstream of IMD to detect Gram-negative bacteria. I first have studied the mode of activation of the IMD pathway by PGRP-LC. I showed that the three PGRP-LC spliceforms, that share the same transmembrane and intracytoplasmic domains are required to respond to Gram-negative bacteria infection. The second part of my phD related to the role of PGRP with an amidase activity. Indeed, some PGRP family members, as PGRP-SC1 and -SC2 have conserved the amidase activity which was observed in vitro for PGRP-SC1. In our study, we demonstrated that depletion of PGRP-SC amidases leads to an overactivation of the IMD pathway after Gram-negative bacterial infection in adults and larvae. Furthermore, we showed that IMD pathway activation must be regulated in order to avoid larval death or developmental defects. It would seem that PGRP-SC control IMD pathway activation by hydrolysing the PGN. I have then explored the role of another member of the PGRP family, namely PGRP-LF. Preliminary results show that this molecule acts as a negative regulator of the IMD and JNK pathway in Drosophila and that it plays a role in apoptosis. Lastly, I took part in the study of the role of PGRP-SD in the detection of Gram-positive bacteria infection.