Cryptosporidiosis : Animal models of Cryptosporidium hominis and Cryptosporidium parvum genotype 2 infection and post infectious jejunal hypersensitivity. Pharmacological applications

• Auteur / Autrice : Asiya Baishanbo
• Direction : Loïc Favennec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Voies biliaires

Infections

Vésicule biliaire

Gerbilles

Cryptosporidium parvum

Cryptosporidium

Résumé

Chez l'homme, les génotypes de Cryptosporidium les plus fréquemment rencontrés sont C. Hominis et C. Parvum. Malgré des travaux récents, la physiopathologie de la cryptosporidiose reste mal comprise et l'arsenal thérapeutique contre cette parasitose est pauvre. Dans ce contexte, notre objectif a été de mettre au point des modèles animaux d'infection par C. Hominis et C. Parvum. L'utilisation de la gerbille (Meriones unguiculatus) immunodéprimée permet d'obtenir une infection stable avec les 2 espèces étudiées après inoculation de 100 à 200 000 oocytes de parasites. En outre dans ce modèle, l'infection non seulement de l'intestin mais également des voies biliaires par Cryptospordium autorise la réalisation d'études pharmacologiques. C'est ainsi qu'en utilisant ce modèle, il a pu être démontré l'activité de la paromomycine et du nitazoxanide sur l'infection intestinale et du nitazoxanide sur la cryptosporidiose biliaire. Toutefois, l'infection n'est pas troujours complètement éradiquée. Aussi dans l'optique de la recherche d'un nouvel agent antiprotozoaire, 52 isoflavones ont été criblées pour leur activité contre Cryptosporidium parvum, Neospora caninum et Sarcocytis neurona in vitro. Les 2 molécules les plus actives in vitro ont été étudiées in vivo dans le modèle gerbille et elles apparaissent plus actives que le nitazoxanide à la fois sur l'infection intestinale et biliaire. Par ailleurs, chez l'homme immunocompétent, de nombreux arguments apparaissent pour impliquer la cryptosporidiose dans la survenue à long terme d'un syndrome de l'intestin irritable post infectieux. Afin de confirmer cette hypothèse, l'hypersensibilité viscérale intestinale a été étudiée dans un modèle de raton immunocompétent. Cent vingt jours après une infection spontanément résolutive par C. Parvum, une hypersensibilité viscérale associée à une augmentation tissulaire de l'activité myeloperoxydase apparaît chez les rats préalablement infectés par comparaison avec des rats sains. Cette hypersensibilité n'apparaît pas lorsque l'infection parasitaire a été traitée préventivement par le nitazoxanide.

Cryptosporidium sp. Are emergent pathogenic protozoan parasites now recognised as one of the most common causes of human enteric infections. In man, the most prevalent genotypes are Cryptosporidium hominis (previously Cryptosporidium parvum type 1) and the bovine C. Parvum genotype 2. In spite of recent advances, the pathogenesis of cryptosporidiosis is presently poorly understood and a limited number of effective anticryptosporidial therapeutic agent are available. Our objective was to develop Cryptosporidium sp. Infection models in immunocompetent rats and immunosuppressed gerbil to assess infectivity and pathogenicity, and to screen anticryptosporidial agents. C. Hominis and C. Parvum genotype 2 oocyts were found sustainably infective for immunosuppressed Mongolian gerbils at doses ranging from 100 to 200 000 oocysts/ animal for both isolates. Moreover, this model was found suitable to study both ileal and biliary cryptosporodial agents. Although it did not achieve complete removal of Cryptosporidium sp. From the infected host, nitazoxanide was the only pharmacological agent effective againts gall bladder infection. The in vitro activity of 52 flavonoids was studied against the Apicomplexan pathogenic parasites Cryptosporidium parvum, Sarcocystis neurona and Neospora caninum. Twenty compounds were found able to significantlly and dose dependently inhibit in vitro parasite development and exhibited more than 95% inhibition against one or, for 8 agents, the three coccidian parasites. In the immunosuppressed gerbil model, 2 agents (RM 6427 and RM 6428) were found efficient not only in decreasing oocyst shedding but also in limiting C. Parvum intracellular developpment in the gut and in the biliary tract. These activities were significantly higher than those of nitazoxanide and paromomycin. In humans, another concern in the physiopathology of cryptosporidiosis is its possible role in the development of post infectious irritable bowel disease. In an immunocompetent suckling rat model, an increases sensitivity to jejunal distension at any distending volume compared to uninfected control rats was obserced 120 days after recovery of Cryptosporidium parvum infection. In accordance with clinicam studies in man, present results in rats prompt investigation of the long-term role of enteric Cryptospordium parvum infection in the pathogenesis of irritable bowel disease.