Conception, synthèse et évaluation enzymatique d'analogues du TMC-95A, un inhibiteur du protéasome

Design, synthesis and enzymatic evaluation of TMC-95 analogs as proteasome inhibitors

• Auteur / Autrice : Alexandra Ferrier-Berthelot
• Direction : Joëlle Vidal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Rennes 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés macrocycliques

Analyse enzymatique

Protéasome

Antipeptidases

Résumé

Le protéasome est une protéase multicatalytique complexe impliquée dans le développement de pathologies majeures. Son inhibition constitue aujourd'hui un véritable enjeu thérapeutique. Le TMC-95 est un cyclopeptide naturel de structure originale, inhibiteur très puissant du protéasome. Il est constitué d'une asparagine et d'un tryptophane hautement oxydé lié par une liaison biaryle à une tyrosine. Au cours de notre travail des analogues du TMC-95 ont été préparés afin d'établir des relations de structure activité. En particulier, le tryptophane hautement oxydé a été remplacé par un tryptophane naturel. Une synthèse énantiosélective efficace du 7-bromo-L-tryptophane basée sur une alkylation énantiosélective de Corey O'Donnell a été mise au point et a conduit à plusieurs analogues macrocycliques après un couplage biarylique cyclisant au Ni0. L'étude enzymatique des analogues préparés a permis d'identifier des inhibiteurs plus actifs que l'ALLN, avec des IC50 au niveau micromolaire.