Toxicité cellulaire et moléculaire des métaux lourds dans les modèles in vitro humains d'origine hépatique ou immunitaire

Cellular and molecular toxicity of heavy metals in human hepatic or immune in vitro models

• Auteur / Autrice : Anthony Lemarié
• Direction : Laurent Vernhet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et sciences de la santé. Pharmacie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Rennes 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Cadmium

Arsenic

Résumé

Le cadmium et l'arsenic sont des contaminants environnementaux toxiques chez l'Homme et possédant un potentiel cancérogène reconnu. Cependant les processus de cytotoxicité de ces métaux sont relativement mal connus. Paradoxalement il apparaît que les propriétés cytotoxiques de l'arsenic peuvent être utilisées chez l'Homme dans le cadre du traitement de certaines leucémies. Le cadmium, quant à lui, peut induire chez le rongeur la mort cellulaire de tumeurs hépatiques et pulmonaires. Nos recherches se sont attachées à décrire les mécanismes cytotoxiques du cadmium dans un modèle cellulaire hépatique humain, ainsi qu'à analyser les effets toxiques de l'arsenic vis-à-vis de cellules immunitaires humaines non cancéreuses. 1ère partie : nous montrons que le cadmium entraîne un processus de mort cellulaire original dans une lignée d'hépatocarcinome humain. En effet cette mort par apoptose ne nécessite pas l'activation des caspases et se caractérise par une altération majeure de l'homéostasie mitochondriale. 2ème partie : mise en évidence de la forte sensibilité à l'arsenic des monocytes et macrophages humains. Nous montrons que de faibles concentrations d'arsenic bloquent la différenciation macrophagique en induisant l'apoptose des monocytes humains, probablement via l'inhibition des voies de survie liées au facteur de transcription NF-KappaB. Ces mêmes concentrations, incapables d'altérer la viabilité des macrophages différenciés, peuvent cependant perturber leurs caractéristiques morphologiques, phénotypiques et fonctionnelles, en induisant notamment la NADPH oxydase, une enzyme responsable de la production d'anions superoxydes. Au total, ces travaux ont permis de préciser les mécanismes de toxicité de ces métaux lourds vis-à-vis de modèles cellulaires hépatique et immunitaire humains.