Identification des gènes induits et réprimés par l'oltipraz dans des populations d'hépatocytes humains en culture primaire

Identification of genes modulated by oltipraz in primary culture of human hepatocytes

• Auteur / Autrice : Amélie Piton
• Direction : Fabrice Morel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et sciences de la santé. Pharmacie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Rennes 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Expression génique

Résumé

L'oltipraz (OPZ), une molécule dérivée des dithiolethiones présents dans les végétaux crucifères, est un puissant chimioprotecteur chez les rongeurs, actuellement en essai clinique de phase II. Une approche macroarrays a été menée pour identifier les gènes dont l'expression est modulée par l'OPZ dans les hépatocytes humains en culture primaire et dans les cellules Caco2. Cette étude a abouti à l'identification de différentes classes de gènes induits ou réprimés par l'OPZ : des cytochromes P450, des enzymes de phase II, des transporteurs de xénobiotiques, des protéines et enzymes antioxydantes ainsi que des enzymes impliquées dans la synthèse du glutathion. Nous avons également mis en évidence des variations d'expression du protooncogène c-myc et de certains de ses gènes cibles impliqués dans la prolifération cellulaire. Des tests fonctionnels restent à réaliser pour déterminer quelles seraient les conséquences de cette induction. Enfin je me suis particulièrement intéressé aux effets de l'OPZ sur le CYP2B6. Le CYP2B6 est impliqué dans le métabolisme de nombreux médicaments et dans l'activation de certains procancérogènes. Nous démontrons pour la 1ère fois l'activation de son expression, et parallèlement, une inhibition directe de son activité enzymatique. Au total, cette étude a permis d'étendre nos connaissances sur le mécanisme d'action de l'OPZ chez l'homme, notamment à identifier de nouvelles catégories de gènes régulés par cette molécule et, potentiellement l'implication de nouvelles voies de régulation.