Thèse soutenue

Restauration de la dystrophine par saut d'exons chez le modèle canin GRMD ; Augmentation de la masse musculaire par inhibition de la myostatine : rationnel thérapeutique pour DMD ?

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Auteur / Autrice : Adeline Vulin
Direction : Stéphane Blot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 2005
Etablissement(s) : Paris 12

Résumé

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La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie progressive et sévère qui demeure incurable malgré le développement de différentes stratégies thérapeutiques. Nous avons décidé de travailler sur deux approches innovantes. Notre premier objectif était de mettre au point des outils moléculaires pour une correction post-transcriptionnelle du gène de la dystrophine. La technique du saut d'exon permet de restaurer le cadre de lecture dans le cas de nombreuses mutations et d'obtenir une protéine plus courte mais fonctionnelle. Nous avons obtenu un saut d'exon(s) efficace et stable après une seule administration du vecteur AAV exprimant les séquences anti-sens liées à un petit ARN nucléaire U7. Nos résultats montrent une restauration de la dystrophine fonctionnelle chez le modèle canin GRMD et localement la correction de la dystrophie musculaire. Notre second objectif était d'améliorer le phénotype DMD en augmentant la masse musculaire grâce à la sous-expression de la myostatine et de vérifier une possible amélioration de la régénération musculaire. Nous avons démontré que le propeptide de la myostatine était un agent efficace pour l'accroissement de la masse musculaire et le bénéfice fonctionnel reste à établir dans les modèles dystrophiques murin et canin.