Miltefosine interaction with membranes and lipid metabolism of Leishmania donovani

Interaction de la miltéfosine avec les membranes et avec le métabolisme lipidique de Leishmania donovani

• Auteur / Autrice : Michaëlle Rakotomanga
• Direction : Philippe Loiseau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Parasitologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stérols

Lipides des membranes

Acides gras

Phospholipides

Lipides -- Métabolisme

Leishmania donovani

Miltéfosine

Résumé

La miltéfosine (héxadécylphosphocholine [HePC]) est le premier antileishmanien oral homologué. Dans ce travail, l'analyse des lipides des promastigotes de Leishmania donovani a montré que l'HePC agit sur la composition des membranes et le métabolisme lipidique des parasites. Une nouvelle technique d'HPLC permettant le dosage mono-étape des phospholipides a été développée, montrant une baisse du taux des têtes polaires phosphatidycholine et une augmentation de phosphatidyléthanolamine après traitement des parasites par l'HePC. Ce qui suggère l'inhibition de la phosphatidyléthanolamine-N-méthyltransférase par l'HePC alors que l'activité de la phopholipase D n'est pas affectée. La résistance à l'HePC affecte les désaturases des acides gras rendant les membranes des leishmanioes résistantes moins fluides et l'insertion de l'HePC plus difficile. Ce travail a mis en évidence, grâce à des monocouches lipidiques, une forte affinité entre l'HePC et les stérols suggérant une interaction de l'HePC avec les rafts lipidiques membranaires.

Miltefosine (hexadecylphosphocholine [HePC]) is the first orally active antileishmanial drug. In this work, the Leishmania donovani lipid analysis showed that HePC acts upon the membrane composition and the lipid metabolism of parasites. A new HPLC technique allowing an one-step phospholipid analysis was developped, showing a decrease of phosphatidylcholine polar head group amount and an augmentation of phosphatidylethanolamine, after treatment of parasites with HePC. That suggests an inhibition of phosphatidylethanolamine-N-methyltransferase by HePC whereas phospholipase D activity was no affected. HePC resistance affected fatty acid desaturases bringing about a fluidity diminution of resistant leishmania membranes, so HePC insertion became more difficult. This work was emphasized, using lipid monolayers, a strong affinity between HePC and sterols suggesting HePC with membrane lipids rafts.