Rôle de la substance P et du brain-derived neurotrophic factor dans le mécanisme d'action des antidepresseurs sérotoninergiques

Role of substance P and brain-derived neurotrophic factor in the mechanism of action of antidepressant drugs

• Auteur / Autrice : Bruno Guiard
• Direction : Alain Gardier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neuropharmacologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris transgéniques

Microdialyse cérébrale

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

Substance P

Noyaux du raphé

Cortex cérébral

Facteur neurotrophique dérivé du cerveau

Récepteur de la sérotonine de type 5-HT1A

Résumé

La SP et le BDNF participeraient au mécanisme d'action des antidépresseurs de type IRSS. A partir de la technique de microdialyse intracérébrale chez la Souris, nous avons évalué leurs effets sur les [5-HT]ext centrales. L'activation des récepteurs NK1 par la SP, réduit les [5-HT]ext corticales en stimulant un rétrocontrôle inhibiteur exercé par les autorécepteurs 5-HT1A. Au contraire, les antagonistes des récepteurs NK1, potentialisent les effets neurochimiques des IRSS, en prévenant l'activation de ces autorécepteurs. La diminution constitutive des concentrations de BDNF, réduit la densité de transporteur de la 5-HT dans l'hippocampe, en rapport avec une augmentation locale des [5-HT]ext et une diminution de l'efficacité neurochimique des IRSS. Même s'il reste à déterminer dans quelles mesures un excès de SP et/ou une carence en BDNF, limite l'efficacité thérapeutique des IRSS, notre étude confirme l'intérêt d'une polythérapie dans le traitement des épisodes dépressifs chez l'Homme.

SP and BDNF would be involved in the mechanism of action of the antidepressants: SSRI. By using intracerebral microdialysis in mice, we evaluated their effects on [5-HT]ext. Thus, the activation of NK1 receptors by exogenous SP, decreased cortical [5-HT]ext through the stimulation of an inhibitory feedback exerted by 5-HT1A autoreceptors. Interestingly, NK1 receptor antagonists enhanced the effects of SSRI on cortical [5-HT]ext by preventing this negative control on 5-HT neurons. The genetic inactivation of BDNF levels in BDNF +/- mice, reduced the density of 5-HT transporter in the hippocampus which concured to increase local [5-HT]ext. Moreover, the partial loss of BDNF inhibited the neuochemical activity of SSRI. Although is it still unclear whether or not an excess of SP and/or a reduction and BDNF, limits the therapeutic activity of SSRI, our experimental data highlighted the interest to act on various pharmacological targets in the treatment of mood disorders in Human.