Approches pharmacocinétique et pharmacotechnique de la décorporation d'actinides par un agent complexant in vivo : application à la mise au point de nouveaux traitements

• Auteur / Autrice : Guillaume Phan
• Direction : Elias Fattal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acide pentétique

Pharmacocinétique

Liposomes

Chélates

Actinides

Excrétion

Éléments transuraniens

Résumé

Après contamination interne par les actinides transuraniens, l'acide diéthylène-triamine-pentaacétique (DTPA) est le seul traitement disponible pour accélérer la décorporation c'est-à-dire l'excrétion hors de l'organisme de ces radiocontaminants par les voies naturelles (urinaire et fécale). Cependant, l'efficacité du DTPA est variable et semble limitée pour mobiliser les toxiques à partir de leurs sites de dépôt et de rétention qui sont principalement le foie et le squelette. La molécule présente en effet une pharmacocinétique défavorable (faible distribution tissulaire et forte excrétion urinaire) qui ne coïncide pas avec la distribution des actinides dans l'organisme. De plus, du fait de ses propriétés physico-chimiques, la molécule hydrophile et polaire n'a pas la capacité de travers les membranes plasmiques et de pénétrer dans les cellules. En conséquence, l'utilisation de vecteurs colloïdaux tels que les liposomes pourrait permettre de moduler la pharmacocinétique du DTPA ainsi que de promouvoir l'accès de l'agent chélateur au compartiment intracellulaire des macrophages du système réticulo-endothélial où se concentrent également les radionucléides. L'objectif de cette thèse a donc été d'améliorer le traitement de décorporation des actinides transuraniens en étudiant le cas du plutonium (Pu) par le DTPA selon une approche double. La stratégie a consisté à développer des formes pharmaceutiques de types liposomes afin d'encapsuler et de modifier la distribution du DTPA in vivo. L'encapsulation du DTPA dans de larges liposomes multilamellaires (MLV) conventionnels (composés de DOPC:CH:PG) et furtifs (composés de DOPC:CH:DSPE-PEG) a en effet pu modifier la pharmacocinétique du DTPA en prolongeant son temps de circulation plasmatique et en augmentant sa distribution surtout dans le foie (MLV conventionnels) et au niveau du squelette (MLV furtifs). Ces modifications de distribution du DTPA ont été dans un premier temps corrélées à une augmentation du pouvoir décorporant du DTPA vis-à-vis du Pu chez le rat. La réduction du diamètre des liposomes à environ 100 nm a permis de moduler davantage les paramètres pharmacocinétiques en allongeant leur temps de circulation. Les liposomes furtifs de diamètres réduits autour de 100 nm (SL-100nm) présentent une distribution a priori la plus favorable à une amélioration de l'effet pharmacologique du DTPA. En effet, l'administration d'une dose unique d'environ 3 µmol. Kg-1 de DTPA encapsulé dans les SL-100nm induit une excrétion de plus de 90% après 16 jours du Pu injecté au rat tandis que le DTPA libre à la dose de 30 µmol. Kg-1 ne produit que moins de 50% d'excrétion du plutonium dans les mêmes conditions. De plus, l'administration hebdomadaire des SL-100nm permet de réduire significativement la rétention du plutonium dans le foie à moins de 2% de l'activité injectée et celle dans le squelette à moins de 0,2% et ce, au bout d'un mois après la contamination. Toutes ces améliorations seraient attribuées à l'augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations en DTPA ainsi qu'à une distribution accrue du DTPA au foie et au squelette par les SL-100nm. Contrairement au DTPA administré sous forme libre, les liposomes SL-100nm seraient capables d'interagir à la fois avec les macrophages et les hépatocytes au niveau du foie, d'intercepter le plutonium et de prévenir le dépôt de l'actinide au niveau du squelette dans notre modèle de contamination chez le rat. La vectorisation liposomale et les études de pharmacocinétique offrent donc la possibilité d'optimiser le traitement de décorporation du Pu par le DTPA.