Synthèse d'alcaloïdes de Vinca

Synthesis of Vinca alkaloïds

• Auteur / Autrice : Lionel Moisan
• Direction : Bernard Rousseau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métathèse (chimie)

Vinorelbine

Fluoration

Vinflunine

Cancer -- Recherche

Alcaloïdes de pervenches

Mots clés libres

Catharanthine

Résumé

Les alcaloïdes de Vinca sont des molécules extraites de la pervenche de Madagascar et connues depuis les années 50 pour leur activité antitumorale. Il existe aujourd’hui quatre substances utilisées en chimiothérapie anticancéreuse dont deux sont d’origine hémisynthétique : la vinorelbine (Navelbine®) et la vindésine. La Navelbine® est aujourd’hui obtenue industriellement par le couplage de deux sous-unités ((+)-catharanthine et (-)-vindoline) extraites des feuilles de la pervenche de Madagascar. Dans la perspective d’une synthèse totale de la Navelbine®, nous nous sommes intéressés à la synthèse de la (+)-catharanthine. La synthèse formelle de la (+)-catharanthine a été réalisée en 19 étapes avec un rendement global de 1% et un excès énantiomérique supérieur à 99%. La vinflunine (Javlor®) est la dernière génération de molécule antitumorale dérivée des alcaloïdes de Vinca. Ses performances thérapeutiques sont supérieures à celles de la Navelbine® et la molécule est aujourd’hui produite industriellement par couplage de la catharanthine et de la vindoline puis fluoration en milieu superacide. La vinflunine se différencie principalement de la Navelbine® par la présence d’un groupement gem-difluoré dans son fragment nord. Nous nous sommes intéressés à la synthèse de dérivés fluorés de la catharanthine (précurseur du fragment nord) afin de développer une stratégie alternative à la synthèse de la vinflunine. Une isomérisation de l’insaturation C15-C20 de la catharanthine suivie de son oxydation nous a permis d’accéder via une étape de fluoration nucléophile à des dérivés mono et difluorés inédits de la catharanthine.

Vinca alkaloïds are extracted from the leaves of Madagascan Periwinkle ant they are known since 1950 as powerful anticancer agents. Four drugs are currently administrated in cancer chemotherapy. Two of them are from semi-synthetic origin: vinorelbine (Navelbine®) and vindésine. Navelbine® is nowaday produced at an industrial scale through the coupling of two sub-units ((+)-catharanthine and (-)-vindoline) extracted from the leaves of Madagascan Periwinkle. We designed an enantioslective strategy directed toward the synthesis of (+)-catharanthine which is one of the two building block of Navelbine®. Formal synthesis of (+)-catharanthine was performed in 19 steps with an overall yield of 1% and an enantiomeric excess higher than 99%. Vinflunine (Javlor®) is the latest anticancer agent derived from Vinca alkaloïds. It turned out to be a more potent drug than Navelbine®. It is currently produced at an industrial scale through the coupling of catharanthine and vindoline followed by a fluoration step in superacidic conditions. Vinflunine can be distinguished from Navelbine® mostly by the two fluor atoms in its northern sub-unit. We designed a strategy for the synthesis of fluorous derivatives of catharanthine (northern subunit precursor) directed toward an alternative synthesis of vinflunine. Migration of the C15-C20 double bond of catharanthine followed by its oxidation allowed us to synthetize via a nucleophilic fluoration step new mono- and difluoro derivatives of catharanthine.