Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Céline Roux
Direction : Laurent Salmon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance en 2005
Etablissement(s) : Paris 11
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Résumé

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Les phosphomannose isomérases (PMI) sont des métalloenzymes qui catalysent la réaction d'isomérisation réversible du 6-phosphate-D-mannose en 6-phosphate-D-fructose. Ces enzymes, classées en trois types différents selon leur séquence et leurs caractéristiques physico-chimiques, sont essentielles pour la survie et la prolifération, voire la virulence, de plusieurs microorganismes. Les faibles homologies de séquence entre les enzymes de pathogènes comme Pseudomonas aeruginosa et la protéine humaine font des PMI des cibles thérapeutiques potentielles. Cependant, les études cristallographiques et d'inhibition restant largement inexplorées au début de ce travail, l'étude du mécanisme catalytique des PMI apparaissait comme une priorité. Aussi, outre la recherche de nouveaux tests de mesure de l'activité PMI, la synthèse et l'évaluation cinétique de nouvelles molécules potentiellement inhibitrices, ainsi que des études de modélisation moléculaire de la PMI de Candida albicans, ont été entreprises. Les différents résultats obtenus nous ont permis de proposer le premier mécanisme catalytique cohérent et original de la réaction catalysée par les PMI, soulignant plusieurs points clés importants : (i) le cofacteur métallique présent au site actif jouerait un rôle prépondérant dans la reconnaissance et la stabilisation de la molécule ainsi qu'un rôle catalytique en tant qu'acide de Lewis, (ii) le phosphate bien qu'ayant un rôle secondaire serait indispensable à la stabilisation de la molécule au site actif de l'enzyme, et enfin (iii) la déprotonation du carbone du substrat impliquerait une triade catalytique métal-Glu-Lys où la base catalytique serait une lysine sous forme neutre.