Synthèse de purines trisubstituées en tant qu'inhibiteurs potentiels d'enzymes : application à l'inhibition des protéines kinases dépendantes des cyclines (CDK)

Synthesis of trisubstituted purines as potential enzyme inhibitors : application to cyclin-dependent kinase (CDK) inhibition

• Auteur / Autrice : Lucie Vandromme
• Direction : David Grierson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés libres

Inhibiteurs de CDK

Couplage au palladium

Synthèse parallèle

Résumé

Les CDK sont les enzymes régulatrices du cycle cellulaire et leur dérégulation est impliquée dans l'apparition du cancer. Elles représentent de ce fait des cibles de choix dans la thérapie anti-cancéreuse. Au laboratoire, les recherches sont donc focalisées sur la synthèse d'inhibiteurs de CDK à la fois puissants et spécifiques. Des inhibiteurs synthétiques efficaces ont pu être découverts malgré la grande similitude structurale existant entre chaque CDK, et les purines constituent une des familles comportant les inhibiteurs les plus spécifiques. Au sein du laboratoire, la synthèse de purines 2,6,9-trisubstituées en tant qu'inhibiteurs potentiels de CDK est effectuée par synthèse parallèle. Cette stratégie a été appliquée tout d'abord en solution, et devra être optimisée sur résine pour ensuite aboutir à des bibliothèques de produits par synthèse supportée. L'objectif de ce travail de thèse est la synthèse de bibliothèques de purines originales à l'aide de la chimie du palladium, ainsi que leur évaluation biologique. Ainsi, après optimisation des conditions opératoires, de nouvelles purines ont pu être obtenues en solution en utilisant les réactions de Suzuki, de Sonogashira, d'amidation ou de carbonylation, puis leur activité inhibitrice de CDK a été déterminée. Une première approche sur support solide a consisté à étudier l'influence de la longueur du bras espaceur sur certaines réactions de couplage au palladium.

CDK are key regulatory of cell cycle enzymes and their deregulation is involved in cancer. Therefore, they are targets of choice for cancer therapy. In the laboratory, researches are focused on the synthesis of powerful and specific CDK inhibitors. Effective synthetic inhibitors have been discovered despite the great structural similarity between each CDK, and purines are one of several families which include the most specific inhibitors. The synthesis of 2,6,9-trisubstituted purines as potential CDK inhibitors is carried out by parallel synthesis. This strategy was applied in solution at first, and should be optimized on resin to lead then to supported syntheses of libraries. This thesis deals with synthesis of new original purine libraries obtained by palladium coupling reactions, and their biological evaluation. Thus, after rection conditions optimization, new purines have been obtained using Suzuki, Sonogashira, amidation or carbonylation reactions. Then their CDK inhibitory activity has been tested. As a first approach on solid support, the influence of the spacer arm length in some palladium coupling reactions has been studied.