Synthèse de nouveaux composés conçus pour mimer l'état de transition de la protéine farnésyltransférase

Synthesis of new compounds designed to mimic the transition state of the protein farnesyltransferase

• Auteur / Autrice : Renata Marcia de Figueiredo
• Direction : Joëlle Dubois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés libres

Synthèse inhibiteurs

Palladium

Arylation

Imidazo-isoindoles

Réactions de Horner-Emmons

Résumé

La proteine farnesyltransferase catalyse l’addition d’un groupement farnesyle (unite isoprenyle a 15-carbones) sur des proteines essentielles au processus de transduction des signaux comme les proteines ras. Apres la decouverte de proteines ras mutees dans des cancers humains, l’inhibition de cette enzyme est apparue comme une nouvelle alternative aux therapies traditionnelles existantes. Nous nous sommes donc interesses a la recherche de nouveaux inhibiteurs capables de mimer son etat de transition. Differents composes, dont les structures ont ete basees sur la fonctionnalisation du noyau imidazole, ont ete synthetises. Les etapes cles pour parvenir a ces analogues ont ete la fonctionnalisation de la position c-2 de l’imidazole et un couplage peptidique en position c-4 ou c-5. Trois approches ont ete envisagees pour fonctionnaliser la position c-2: a) les reactions d’alkylation, b) les reactions catalysees par le palladium, c) les reactions de horner-wadsworth-emmons. Pour le couplage entre le noyau imidazole et la partie peptidique nous avons realise des reactions d’amination reductrice. Ainsi, une serie de composes a ete obtenue avec des bons rendements dont quelques structures possedent des activites enzymatiques encourageantes. En realisant ces etudes, une nouvelle voie de synthese des derives imidazo-[2,1-a]isoindoles par une arylation intramoleculaire catalysee par le palladium en presence des derives 2-iodoimidazoles a ete mise en evidence. Le mecanisme de cette arylation semblerait passer par une activation d’une liaison c-h aromatique. Apres optimisation des conditions operatoires, cette reaction a ete appliquee a d’autres substrats.

The protein farnesyltransferase (ftase) catalyses the addition of the 15-carbon isoprenyl farnesyl moiety to a selected group of cellular signal transduction proteins including ras gtpases. 30% of all human cancers are associated with the appearance of oncogenic mutants of ras in tumor cells. The development of ftase inhibitors is therefore an active area in the discovery of new chemotherapeutics. The efficient synthesis of new compounds based on the imidazole ring as a core structure with a diacid in c-2 position and a tripeptide in c-4 or c-5 position of this ring is described. The key steps are a functionalisation of the c-2 position with the acidic side chain and peptide coupling at the c-4 or c-5 positions. For the functionalisation of c-2 position, three strategies have been investigated. The first one was the alkylation reactions, the second one was palladium-catalysed reactions and the last one was the horner-wadsworth-emmons reactions. For the peptide coupling we have used the reductive amination reaction. Several new compounds have been synthesised during this study, with good yields, some of which having promising enzymatic activity. In the course of this study, we have also found a new way to synthesize imidazo[2,1-a]isoindole derivatives by palladium-catalyzed arylation of readily avaible 2-iodoimidazoles. The mechanism of this arylation likely proceeds through a c-h activation. After optimising the experimental conditions, this reaction has been applied on different substrates.