Contribution à l'étude de la réactivité chimique de l'aucuboside : synthèse et évaluations des activités antibiotique et cytotoxique de nouveaux aminoiridoïdes et glucosides d'iridoïdes

Chemical reactivity of Aucubin : Synthesis and Evaluation of the Antibiotic and Cytotoxic Activities of New Aminoiridoids and Iridoid glycosides

• Auteur / Autrice : Vokatsoa Christian Rakotondramasy
• Direction : Brigitte Deguin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Pharmacognosie, chimie des substances naturelles
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aucubine

Osides

Iridoïdes

Mots clés libres

Aucuboside

Aminoiridoïdes

Glucosides d'iridoïdes

Résumé

L'aucuboside, gluco-iridoïde naturel isolé en fortes proportions des parties aériennes d'Aucuba japonica constitue une matière première très intéressante pour accéder à la diversité chimique chirale. Dans la première partie de cette thèse, ont été mises en évidences des sélectivités de groupes protecteurs montrant une différence de réactivité entre les groupements hydroxyles de, aussi bien au niveau de l'aglycone que sur la partie sucre. Cette étude a permis la synthèse de six aminoiridoïdes originaux dont les propriétés antibactériennes ont été évaluées. Dans la seconde partie de cette thèse a été réalisée la synthèse d'iridoïdes cytotoxiques, analogues des oxylipines naturelles. Dans un premier temps a été synthétisé, en six étapes à partir de l'aucuboside, un composé possédant le même pharmacophore que les oxylipines et présentant une cytotoxicité du même ordre que celle du composé Tei 9826, molécule de référence de cette série, actuellement en cours de développement préclinique. Toutefois l'étude de la réactivité du composé avec les thiols a permis de mettre en évidence un mécanisme d'action moléculaire différent de celui proposé pour le composé Tei 9826. Une série de dérivés et analogues de ce nouvel iridoïde cytotoxique a été synthétisée et évaluée en vue d'aborder l'étude des relations structure-activité.

Aucubin, isolated in high yield from the aerial parts of Aucuba japonica appears as a promizing chiral building block, particularly suitable for an access to a large chemical diversity. In the first part of this thesis, the difference of reactivity between the hydroxy groups of aucubin has been explored. A rational use of selective protective groups for the primary and secondary alcohols present on both aglycone and sugar moiety of aucubin permitted to synthesize six novel aminoiridoids which were tested for antibacterial activity. In the second part, a novel iridoid glycoside comprising the same conjugated cyclopentenone pharmacophore as antitumor oxylipines, was prepared in six steps from aucubin. This compound was shown to exhibit significant cytotoxic activity, within the same order of magnitude as the oxilipine Tei 9826, currently under preclinical development. A study of the reactivity of the novel compound towards nucleophilic thiols, shown that its mechanism of action at the molecular level strongly differed from that of Tei 9826. Several structural analogs were prepared to establish structural activity relationship in this novel serie of cytotoxic iridoids.