Etude phytochimique de Medicosma subsessilis T. G. HartleySynthèse et activité biologique de nouveau dérivés de la benzo[α]acronycine : relations structure-activité et mécanisme d'action

Phytochemical investigation of Medicosma subsessilis T. G. Hartley. Synthesis and biological activity of new derivatives of the benzo[α]acronycine : structure activity relationships and mechanism of action

• Auteur / Autrice : Tuan Minh Nguyen
• Direction : François Tillequin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Chimie des substances naturelles, chimie thérapeutique, pharmacognosie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dérivés

Acronine

Medicosma subsessilis

Mots clés libres

Benzo[alpha]acronycine

Résumé

L'étude phytochimique des écorces de Medicosma subsessilis T. G. Hartley (Rutaceae) endémique de Nouvelle Calédonie, a conduit à l'isolement et à l'identification de douze alcaloïdes. L'un de ces composés est un nouveau produit naturel, dont la structure a été déterminée par étude spectrale en RMN multi-impulsionnelle et confirmée par synthèse. Cet alcaloïde montre une cytotoxicité de 7 fois plus puissante que celle de l'acronycine 1 prise comme témoin, vis-à-vis de la prolifération des cellules du carcinome épidermoïde buccal (KB-3-1) in vitro. Dans le cadre de l'étude de l'influence du cycle aromatique supplémentaire fusionné au cycle A de l'acronycine 1 sur l'activité biologique, plusieurs nouveaux dérivés de la benzo[a]acronycine 110 ont été synthétisés. Ces produits ont été testés quant à leur activité cytotoxique vis-à-vis de trois lignées cellulaires : L1210, KB-3-1 et KB/S. Le (±)-cis-diacétate 111 a été sélectionné sous le nom de code S 71344-1 pour faire l'objet d'essais in vivo chez la Souris porteuse du carcinome du côlon C38. Ce composé s'est révélé actif et provoque une inhibition quasi-complète de la croissance tumorale (T/C = 5%) à une dose de 4 mg/kg. L'étude du mécanisme d'action des différents esters synthétisés a permis de montrer que les monoesters et les diesters, comme leurs homologues en série benzo[b]acronycine 94, agissaient par alkylation de la fonction NH2 en position 2 des unités guanine de l'ADN, conduisant à la formation d'adduits covalents.

Chemical investigation of extracts obtained from the bark of Medicosma subsessilis T. G. Hartley (Rutaceae) endemic to New Caledonia, resulted in the isolation of eleven known alkaloids together with a new pyranoacridone compound. The structure of the latter alkaloid was elucidated by 1D and 2D NMR experiments and confirmed by synthesis. This compound was significantly more cytotoxic than acronycine, when tested in vitro against a human solid cell line (KB-3-1). In order to study the influence of an additional aromatic ring fused on the acridone alkaloid acronycine skeleton upon biological activity, several new derivatives of the benzo[a]acronycine 110 were synthesized. Theses compounds were tested concerning their cytotoxicity against three cell lines : L1210, KB-3-1 et KB/S. The selected (±)-cis-diacetate 111 (S 71344-1) was evaluated in vivo against colon C38 adenocarcinoma implanted in mice. This compound was highly efficient, inhibiting tumor growth by 95% at 4 mg/kg. The study of mechanism of action of (±)-cis-1,2-dihydroxy-1,2-dihydrobenzo[a]acronycine esters and diesters showed that these compounds react, as their homologues in the benzo[b]acronycine series, by alkylation of the exocyclic N-2 amino group of guanines exposed in the minor groove of double helical DNA to give covalents adducts.