Synthèse de nouveaux modulateurs des PPARs pour le traitement du diabète de type II et du syndrome métabolique

Synthesis of new modulators of PPARs for the treatment of type II diabete and metabolic syndrome

• Auteur / Autrice : Christelle Pillard
• Direction : Gérald Guillaumet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie et physicochimie des composés d'intérêt biologique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Orléans

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome métabolique

Diabètes

Récepteurs PPAR

Résumé

Les PPARs (Peroxisome Proliferators Activated Receptors) sont des facteurs de transcription de la famille des récepteurs nucléaires et jouent un rôle essentiel dans la régulation de la glycémie et la métabolisation des acides gras. Ils constituent donc actuellement une cible thérapeutique de choix pour lutter contre le diabète de type II et le syndrome métabolique. Trois sous-types (a, g et d) sont décrits à ce jour. Dans la mesure où le PPAR d est le plus mal connu, nous avons cherché à élaborer des molécules originales et sélectives de ce sous-type. Une série de composés possédant les motifs benzothiazole ou triazine ont été synthétisés. Les différents pharmacophores ont été introduit via des réactions de substitution, de métalation ou de couplages palladiés. Les premiers résultats pharmacologiques en notre possession montrent que les composés benzothiazoles activent simultanément les sous-types a et d. Par ailleurs, dans le cadre d'un consortium national, le deuxième volet de ce travail repose sur la conception et l'évaluation pharmacologique de nouveaux agonistes mixtes a/g afin de combiner les effets bénéfiques de ces deux sous-types. La structure 7-azaindolique a été retenue comme partie lipophile, sur laquelle une chaîne acide 2-alkoxy-3-phénoxypropanoïque a été introduite. Après avoir effectuées diverses pharmacomudulations, quatre composés racémiques se sont avérés très intéressants sur les PPARs a et g. L'énantiomère S a alors été synthétisé par résolution enzymatique. Le meilleur ligand obtenu constitue actuellement une tête de série dans la recherche de nouveaux co-agonistes PPARs a/g performants.