Rôle des acides aminés dans la signalisation de l'insuline et dans l'insulino-résistance du tissu adipeux

Role of amino acids in insulin signaling and in insulin rsistance of adipose tissue

• Auteur / Autrice : Charlotte Hinault
• Direction : Emmanuel Van Obberghen, Isabelle Mothe-Satney
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tissu adipeux

Acides aminés

Insulinorésistance

Résumé

Les acides aminés sont les nutriments capables de réguler la protéine mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) dans les cellules de mammifères. La protéine mTOR est principalement connue pour son rôle dans la régulation de la taille des cellules, notamment via la synthèse protéique. En plus d'être activée par les acides aminés, mTOR est régulée par l'insuline via une voie dépendante de la PI3K (Phosphatidylinositol 3-kinase). MTOR est un point de convergence entre les voies de signalisation des acides aminés et de l'insuline. MTOR a été peu étudié dans le tissu adipeux, un tissu cible majeur de l'insuline. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée au rôle des acides aminés et de la protéine mTOR dans l'action de l'insuline dans ce tissu. Nous avons montré, dans les adipocytes fraîchement isolés de rat, que l'insuline et les acides aminés phosphorylent mTOR sur le résidu sérine 2448 et que ces deux agents activent indépendamment la voie de signalisation de mTOR. De manière intéressante, nous avons mis en évidence que les acides aminés permettent à l'insuline d'activer la voie PKB (protein kinase B)/mTOR via PDK-1 (phosphoinositide-dependent protein kinase-1), spécifiquement dans les adipocytes ou le tissu adipeux, quand l'activité de la PI3K est inhibée. Enfin, nous avons montré que les acides aminés améliorent la signalisation insulinique des adipocytes dans deux modèles d'insulino-résistance. Ainsi, les acides aminés, des molécules physiologiques, pourraient être utilisés comme des agents favorables pour le traitement et/ou la prévention de l'insulino-résistance chez l'homme.

Amino acids are nutrients responsible for mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) regulation in mammalian cells. The mTOR protein is mainly known for its role in regulating cell growth, notably via protein synthesis. In addition to amino acids, mTOR is regulated by insulin via a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-dependent pathway. MTOR mediates crosstalk between amino acids and insulin signaling. MTOR has been only marginally studied in adipocytes, one of the main sites of insulin action. During my PhD, we showed that, in freshly isolated rat adipocytes, insulin and amino acids stimulate the phosphorylation of mTOR on serine 2448, a protein kinase B (PKB) consensus phosphorylation site, and that both agents independently activate the mTOR pathway. Importantly, we demonstrated that amino acids permit insulin to stimulate the PKB/mTOR pathway only in physiological adipocytes, when PI3K activity is inhibited. Moreover, our results suggest that they act via the phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1). Finally, we showed that amino acids improve adipocyte insulin signaling in two insulin resistant models. Thus, amino acids, physiological molecules, could be useful for treatment and/or prevention of human insulin resistance.