Etude des fonctions de la Menin, oncosuppresseur impliqué dans les Néoplasies endocriniennes multiples de type 1 : analyse du réseau d'interactions protéiques et identification de nouveaux partenaires

• Auteur / Autrice : Ariane Poisson
• Direction : Patrick Gaudray
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique humaine

Cancérogenèse

Résumé

La compréhension de la Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1 (NEM1) repose sur l’élucidation du rôle du gène MEN1, dont les mutations prédisposent à ce syndrome familial. Identifié en 1997, ce gène ne nous a dévoilé que peu d’éléments sur sa fonction biologique. C’est un oncosuppresseur qui code pour une protéine nucléaire de 610 acides aminés, la Menin, dont aucune homologie avec une protéine ou un domaine connu n’a pu être trouvée. Ce que nous ont appris les études physiopathologiques, tant sur les patients atteints de NEM1 que sur les souris invalidées pour le gène MEN1, c’est que la Menin a une fonction endocrine et intervient dans le développement et différenciation, l’oncosuppression et le maintien de la stabilité génomique. Les informations obtenues depuis l’identification de MEN1, et notamment celles obtenues par l’identification des partenaires de la Menin, commencent à nous éclairer sur les fonctions biochimiques et biologiques de cette protéine. Nous savons aujourd’hui qu’elle a une activité GTPasique dépendante de son interaction avec la nucléoside diphosphate (NDP) kinase A (nm23H1) et qu’elle possède une affinité pour l’ADN double brin, sans qu’il ait été montré une spécificité de séquence. Elle est impliquée dans la régulation de la transcription par interaction avec des facteurs de transcription de la famille AP1 (JunD), NFkB (p65) ou participant à la voie TGFb (Smads) ; mais aussi par remodelage de la chromatine en s’associant à des complexes multi-protéiques possédant une activité histone acétyltransférase ou histone méthyltransférase. La Menin a une fonction endocrine et intervient dans le développement et la différenciation, l’oncosuppression et le maintien de la stabilité génomique. En parallèle des autres équipes étudiant la Menin, nous nous sommes également intéressés à la recherche de protéines interagissant avec la Menin. Dans le cadre d’une collaboration internationale, plusieurs gènes codant pour des partenaires de la Menin ont été découverts. Nous avons porté nos efforts sur l’un d’eux que nous avions nommé provisoirement MIP108 mais qui, depuis, a été décrit comme interagissant avec VHL et nommé Jade-1 (Gene for Apoptosis and Differentiation in Epithelia). Le gène Jade-1 humain s’étend sur plus de 80kb. Il code pour plus de dix ARNm différents qui sont exprimés de manière hétérogène dans de nombreux tissus humains. Jade-1 est traduit en plusieurs isoformes dont deux divergent par leur partie C terminale. Cette protéine active la transcription par l’intermédiaire de deux domaines PHD (Plant HomeoDomain) et par son interaction avec une acétyl transférase. Nous avons montré une association de Jade-1 avec MSH4, protéine qui pourrait jouer un rôle dans la recombinaison. L’interaction entre la Menin et Jade-1 pourrait donc impliquer la Menin 1/ à la fois dans un complexe histone acétyl transférase, 2/ et dans des événements de recombinaison. Nous avons également observé que la Menin interagissait avec la protéine p53 dans des conditions de stress qui induisent l’acétylation de p53. La Menin étant décrite comme vraisemblablement un régulateur de la transcription, nous avons regardé son activité sur le promoteur de p21, activé par p53 pour stopper le cycle cellulaire. La Menin inhibe l’expression de p21 au niveau des séquences de régulation de p53. Sachant que la Menin induit également l’apoptose, nous proposons qu’elle joue peut être un rôle dans le choix entre : l’inhibition de la prolifération cellulaire dans l’attente de la réparation des dommages à l’ADN et l’apoptose qui s’impose à la cellule pour maintenir la stabilité génomique quand elle n’a pas pu rétablir l’intégrité de son génome après un stress génotoxique. Nous avons contribué à compléter un tableau d’interactions autour de la Menin dont nous attendons qu’il nous permette de comprendre le rôle que pourrait jouer la Menin dans le développement tumoral.