Mécanismes d'action de l'ostéoprotégérine et étude de ses interactions avec les protéoglycanes : nouvelle approche thérapeutique des ostéosarcomes

Osteoprotegerin's mechanisms of action and study of its interactions with proteoglycans. New therapeutic approach of osteosarcoma

• Auteur / Autrice : Sandrine Théoleyre
• Direction : Dominique Heymann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes....-2008)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Richard Breathnach
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Françoise Redini
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvie Ricard-Blum, Michel Brazier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ostéosarcome

Ostéoclastes

Glycoprotéines

Résumé

L'interaction entre RANK-L (Receptor Activator of NF-B Ligand), exprimé par les ostéoblastes, et RANK, présent à la surface des ostéoclastes, stimule l'activité ostéoclastique et donc la résorption osseuse. L'OPG (ostéoprotégérine), en se fixant à RANK-L, bloque cette interaction et joue ainsi un rôle d'inhibiteur de l'activité des ostéoclastes. Le travail présenté ici, révèle que l'OPG possède également un effet direct sur l'activité des cellules ostéoclastiques (transcription, activité enzymatique, signalisation intracellulaire). Cette activité biologique de l'OPG implique des interactions avec les protéoglycanes mais aussi la formation d'un complexe ternaire RANK / RANK-L / OPG. Par ailleurs, la caractérisation phénotypique et fonctionnelle de TIL (Tumor-infiltrating lymphocytes), obtenus à partir de diverses tumeurs osseuses, a été réalisée. Ces expériences ont mis en évidence l'intérêt des TIL issus d'ostéosarcome pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques.

The interaction between RANK-L (Receptor Activator of NF-B Ligand), expressed by osteoblasts, and RANK, present at the surface of osteoclasts, stimulates the osteoclastic activity and thus the bone resorption. OPG (osteoprotegerin), through its binding to RANK-L, blocks this interaction and thus acts as a decoy receptor inhibiting osteoclast activities. The present work reveals that OPG also exerts a direct effect on the osteoclasts (transcription, enzymatic activity, intracellular signalling). These biological activities induced by OPG, imply interactions with proteoglycans but also the formation of a ternary complex RANK / RANK-L / OPG. In addition, the phenotypic and functional characterization of TIL (Tumor-infiltrating lymphocytes), obtained from various bone tumors, was carried out. These experiments highlighted the interest of TIL, resulting from osteosarcoma, for the development of new therapeutic approaches