Thèse soutenue

Fra-1 et cancer du sein : analyse de son rôle dans le contrôle de la progression tumorale et mécanismes responsables de sa surexpression dans les cancers du sein les plus invasifs

FR
Auteur / Autrice : Nathalie Kersual
Direction : Dany Chalbos
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 2005
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

FR

Le cancer du sein est le premier cancer féminin en Europe. Il a été montré au laboratoire que seules les lignées de cancer du sein les plus invasives, comme les cellules MDA-MB231, expriment fortement Fra-1, membre de la famille des protéines FOS. Ces cellules n'expriment pas le REα, en accord avec des données cliniques qui associent l'absence du REα dans les tumeurs mammaires à un facteur de mauvais pronostic. Le premier projet développé au cours de cette thèse a été de déterminer le rôle de Fra-1 dans le phénotype agressif de ces cellules. En augmentant l'expression de Fra-1 dans des cellules MCF7 (RE+) et en inhibant son expression dans des cellules MDA-MB231 (RE-), nous avons montré que le taux de Fra-1 est corrélé positivement à une augmentation in vitro de la prolifération et de l'invasion cellulaires. Ces résultats suggèrent un rôle pivot de Fra-1 dans la progression des cancers du sein et nous ont incité à étudier les mécanismes moléculaires de son expression différentielle. L'ARNm est également surexprimé dans les lignées les plus invasives alors que le gène fra-1 n'est pas amplifié. Le clonage du promoteur de Fra-1 m'a permis de préciser l'importance d'une séquence intronique et plus précisément de la liason d'hétérodimères AP-1 contenant Fra-1 sur le TRE3 localisé dans cet intron 1 dans l'expression différentielle de Fra-1. Parallèlement, la recherche des voies de transduction impliquées a souligné l'importance de la voie des MAPK. En effet, l'inhibition de la voie des ERK1/ERK2, qui agissent à la fois au niveau post-traductionnel et transcriptionnel, entraîne une forte diminution de l'expression de Fra-1. En fait, nos résultats récents suggèrent que dans les cellules RE-, le fort taux de Fra-1 pourrait engendrer une autorégulation de la protéine, cette surexpression de Fra-1 pouvant être elle-même le résultat d'une forte expression des ERK1 et ERK2 phosphorylées dans les cancers les plus invasifs. Enfin, la relation de Fra-1 avec le REα des oestrogènes constitue le dernier volet de ma thèse. De manière intéressante, j'ai montré que l'expression ectopique du récepteur dans des cellules RE- entraîne une baisse drastique de l'expression de Fra-1, après stimulation à l'oestradiol. Cette inhibition de Fra-1 par le REα pourrait expliquer en partie le mauvais pronostic associé aux cancers n'exprimant pas le récepteur.