Utilisation de l'outil informatique dans la conception rationnelle de médicaments

• Auteur / Autrice : Amaury Farce
• Direction : Philippe Chavatte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Modélisation moléculaire. Sciences du médicament
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Lille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligands (biochimie) -- Fixation

Conception assistée par ordinateur

Molécules

Relation quantitative structure-activité

QSAR (biochimie)

Résumé

La recherche en chimie thérapeutique a pour objectif de fournir des molécules originales présentant une activité biologique permettant de les utiliser comme médicaments. Cet objectif doit être intégré dans la démarche d'ensemble du développement d'un nouveau médicament, processus de plus en plus long et coûteux. De ce fait, la recherche de nouvelles molécules d'intérêt thérapeutique doit répondre à des exigences de rapidité et de coût qui ont conduit à des efforts constants de rationalisation. Dans cette démarche de conception rationnelle de médicaments, la modélisation moléculaire est un outil récent dont le développement est lié à la commercialisation à la fois d'ordinateurs offrant une très grande capacité de calcul et une remarquable qualité graphique et de logiciels permettant la construction, la représentation et la manipulation de modèles moléculaires tridimensionnels. Nos travaux ont été menés dans le cadre des projets conduits au laboratoire, et ont été plus spécialement consacrés aux Récepteurs Activés par les Proliférateurs de Péroxysomes (Peroxisomes Proliferator Activated Receptors � PPARs) dans le cadre du traitement du diabète de type II, aux agents anticancéreux se fixant à la tubuline, et aux ligands mélatoninergiques disposant d'un grand potentiel thérapeutique dans le traitement des troubles des rythmes biologiques considérés dans le sens le plus vaste. A cette fin, nous avons employé des méthodes variées allant des stratégies basées sur l'étude directe des interactions ligand-récepteur par docking flexible à des stratégies plus indirectes telles que le QSAR pour définir des zones d'interactions favorables dans l'espace entourant les ligands préalablement alignés dans une conformation supposée bioactive. D'autre part, la structure des récepteurs mélatoninergiques n'étant pas connue expérimentalement, nous avons reconstruit des modèles de ces protéines par homologie comparative avant d'optimiser leur géométrie pour rendre compte de leur mécanisme d'activation spécifique. Ces différentes approches constituent une boîte à outils dans laquelle il convient de choisir la méthode la plus appropriée pour traiter un problème et se complètent mutuellement, tout en faisant de la modélisation moléculaire un objet à l'interface de l'informatique, de la chimie de synthèse, de la chimie quantique et de la biologie, ce qui représente bien la complexité de la conception de médicaments et les nécessaires interactions entre les différents domaines de connaissance

Research in medicinal chemistry aims at producing original compounds with a biological activity entitling them for a possible medical use. This goal has to be integrated in the global design process of new drugs, which is becoming more more costful. Thus, the primary research of new biologically interesting compounds has to fall in close limits in terms of cost and time consumption, leading to a great strive toward rationalisation. In this drug design process, molecular modeling is a recent tool linked to the availability of graphically and computationaly high capacities computers and softwares permitting the construction, handling and storing of 3D molecular representations. Our works have been realised in the broader scope of the subjects of the laboratory, and have been devolved more particularly to the Peroxisomes Proliferator Activated Receptors (PPARs) ligands developped to treat type II diabetes mellitus, anticancerous agents disturbing the tubuline arrangement, and melatoninergic ligands, which have a major potential in the reestablishment of the biological rythmes taken in the widest sens. We have employed various methods, from direct studies of the ligand-receptor interactions by flexible docking to more indirect probing of the favourable interaction spaces of the molecular fields by QSAR methodologies, provided the achievment of an alignment of the compounds on a putative bioactive conformation. Moreover, the structure of the melatoninergic receptors is currently unknown, so we had to construct their models by homology modeling. The geometry of these models was carefuly adjusted to take into account their specific activation mechanism. These different approaches complete each other's view of a subject and taken together, they form a toolbox in which the modeller has to choose the most appropriate method for the question at hand. In this way, molecular modelling is at the interface of informatic, synthesis chemistry, quantic chemistry and biology. This is a clear assessment of the complexity of the drug design process, as well as a clue about the interactive and permanent exchanges between the various sciences involved.