Contribution of the abnormal expression of G protein coupled receptors in adrenal cortex tumorigenesis

• Auteur / Autrice : Longo Mazzuco Tânia
• Direction : Olivier Chabre, Michaël Thomas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Résumé

L'expression anormale de récepteurs hormonaux couplés aux protéines Gs (RCPG) a été mise en évidence dans des tumeurs cortico surrénaliennes. Ces récepteurs contrôlent la sécrétion du cortisol, mais leur rôle dans la formation tumorale n'a pas été démontré. Nous avons utilisé un modèle de tumorigenèse cortico-surrénalienne permettant l'expression des gènes de deux récepteurs, le GIPR et le LHF dont l'implication dans les manifestations cliniques d'hypercortisolisme a été bien établie. La formation de tissus hyperprolifératifs et hyperfonctionnels, d'aspect tumoral bénin, démontre pour la première fois que l'expression ectopique d'un seul gène de RCPGs (le GIPI ou le LHR) a un rôle initiateur de la tumorigenèse cortico-surrénalienne. Nous avons également caractérisé in vivo et in vitro un cas clinique de syndrome de Cushing sensible aux catécholamines, secondaire à une hyperplasie surrénalienne où nous avons démontré la surexpression du récepteur. 2-adrénergique. La sécrétion de cortisol était aussi dépendante d'autres médiateurs tels que la 5-HT, l'AVF et l'ACTH sécrété localement de façon ectopique. Ainsi, l'expression d'un RCPG suffit pour induire la formation d'une tumeur bénigne cortico-surrénalienne. Des anormalités mixtes peuvent être présentes dans ce type de tumeur. Ce modèle permettra d'étudier les étapes de progression tumorale cortico-surrénalienne ainsi que l'effet d'autres types de GPCR et les altematives thérapeutiques dans ce type de pathologie.

There is evidence for abnormally expression of G protein coupled receptors (GPCR) in adrenocortical tumors. Most of these tumors are benign and associated with cortisol secretion in response to receptor stimulation. However, there was no evidence for a role of GPCRs ir adrenal tumorigenesis. To address this question we used an experimental model of adrenal tumorigenesis in which we expressed the genes for the GIP and LH receptors, both involved in clinical hypercortisolism. We obtained hyperproliferative and hyperfunctional adrenocortical tissues characterized as benign tumors. This is evidence that ectopic expression of a single GPCR gene (GIPR or LHR) can initiate adrenocortical tumorigenesis. Furthermore, we studied in vitro and ln vivo a clinical case of catecholamines-responsive Cushing's syndrome due to an adrenal hyperplasia, where the. 2-adrenoceptor overexpression was demonstrated. Ln this tumor, 5-HT, AVP and ACTH (Iocally secreted) also mediated the cortisol secretion. Thus, a single GPCR expression may induce the development of adrenocortical benign tumors. Some of these tumors can present miscellaneous abnormalities. The present model will allow studying the multistep tumorigenesis, the expression of other GPCRs and the effect of therapies in these adrenocortical tumors.