Thèse soutenue

Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de dérivés biaryliques à visée sérotoninergique (5-HT7)

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Auteur / Autrice : Magalie Loilier
Direction : Sylvain Rault
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
Date : Soutenance en 2005
Etablissement(s) : Caen

Mots clés

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Résumé

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Les travaux décrits dans cette thèse portent sur la synthèse, la pharmacomodulation et l'évaluation pharmacologique de nouveaux ligands sérotoninergiques 5-HT7 en série phénylpyrrole, biphényle et phénylpyridine. Initiallement, la série phénylpyrrole a été sélectionnée par criblage de la chimiothèque du CERMN orientée par modélisation moléculaire. A partir des composés de cette série, nous avons réalisé des pharmacomodulations portant sur la substitution du noyau phényle et du noyau pyrrole, conduisant à des nouveaux ligands antagonistes ou agonistes 5-HT7 d'affinité de l'ordre du nanomolaire. Nous avons ensuite remplacé le motif phénylpyrrole par un motif biphényle ou phénylpyridine mais sans améliorer l'affinité 5-HT7. Les résultats pharmacologiques in vitro et in vivo des meilleurs composé en série phénylpyrrole ont par ailleurs montré un manque de sélectivité vis-à-vis des récepteurs 5-HT1A. Ce manque de sélectivité serait lié, d'après les études de modélisation moléculaire, à la géométrie de nos composés. Les pharmacomodulations alors entreprises pour améliorer cette sélectivité ont conduit à la synthèse de nouveaux dérivés en série thiénylpyrrole et en série aminoéthylbiphényle d'affinité nanomolaire pour les récepteurs 5-HT7 et plus sélectifs vis-à-vis des récepteurs 5-HT1A.