Thèse soutenue

Applications de méthodes chemo-informatiques et 3D-(Q)SAR dans le cadre de la découverte de nouveaux ligands

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Auteur / Autrice : Alban Lepailleur
Direction : Ronan Bureau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
Date : Soutenance en 2005
Etablissement(s) : Caen

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La sérotonine et l'histamine sont impliquées, au niveau central et périphérique, dans de nombreux mécanismes physio(patho)logiques. Ces implications multiples sont reliées à leurs actions sur plusieurs familles de récepteurs. Il existe en effet sept familles de récepteurs sérotoninergiques (5-HT1 à 5-HT7) et quatre familles de récepteurs histaminiques (H1 à H4). La conception de ligands sélectifs, ou bien capables d'agir sur plusieurs de ces cibles, attire considérablement l'industrie pharmaceutique. Les applications thérapeutiques, avérées ou potentielles, sont effectivement nombreuses. La mélatonine est impliquée dans la régulation des rythmes circadiens. Elle est principalement synthétisée pendant la période nocturne car l'AANAT, une enzyme intervenant lors de sa biosynthèse, est activée uniquement pendant cette période. L'AANAT représente donc une cible idéale pour le traitement de troubles du sommeil et de l'humeur. Désormais, il est possible de faire appel à la modélisation moléculaire assistée par ordinateur pour découvrir de nouveaux ligands. Différentes approches ont été exploitées pour concevoir de nouveaux ligands des récepteurs 5-HT7, de nouveaux ligands bipotents 5-HT4/H3 et de nouveaux inhibiteurs de l'AANAT. Des études 3D-(Q)SAR ont permis d'obtenir des informations sur les interactions ligand-récepteur dans le cadre de ces trois programmes de recherche. Concernant le programme 5-HT7, le screening virtuel de la chimiothèque du CERMN (8300 composés à ce jour) a également été à l'origine de la découverte de nouveaux hits. Au final, ces différentes approches ont abouti à des propositions de pharmacomodulations à partir de ligands synthétisés au CERMN.