Hyperalgésie et tolérance aigüe à la morphine après chirurgie sous fortes doses d'opioïdes : de l'animal à la pratique clinique chez l'homme : développement de stratégies thérapeutiques préventives

Hyperalgesia and acute morphine tolerance after surgery under high doses of opioids : from animal to humans : development of preventive therapeutic strategies

• Auteur / Autrice : Philippe Richebé
• Direction : Pierre Maurette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Neurosciences et pharmacologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nocicepteurs

Kétamine

Protoxyde d'azote

Prévention

Douleur postopératoire

Efficacité

Emploi en thérapeutique

Effets physiologiques

Opioïdes

Résumé

Notre travail de thèse a concerné l'étude du processus de sensibilisation à la douleur et l'étude de stratégies thérapeutiques permettant de prévenir ou de bloquer chez l'animal comme chez l'homme le développement d'un tel processus. Par une approche comportementale réalisée chez le rat, nous avons montré que sur un modèle de douleur incisionnelle comme précédemment noté après inflammation, une substance opioide telle que le fentanyl amplifie les jours suivants son administration non seulement l'hyperalgésie induite par l'acte chirurgical, mais aggrave aussi la tolérance à la morphine en postopératoire. Le développement d'une hyperalgésie conduirait à un changement d'état qui serait lui aussi aggravé par l'administration de fortes doses d'analgésiques opioides durant l'acte opératoire. Ce changement d'état révélé par l'administration de naloxone dans nos expérimentations animales serait associé à une sensibilisation à la douleur. Par une approche électrophysiologique in vivo, nous avons aussi noté que les animaux opérés et comparés à des animaux témoins présentaient à distance de la chirurgie à J1, une réponse accrue à uns stimulation mécanique croissante des neurones WDR de la corne dorsale de la moelle dont le champ récepteur incluait la zone opérée. L'administration de fortes doses de fentanyl peropératoires entraînait une majoration importante de cette mécanosensibilité des neurones WDR. D'un point de vue thérapeutique, chez l'animal, nous avons testé l'administration à peropératoire d'agent anti-NMDA comme la kétamine, le protoxyde d'azote et le sévoflurane. Les deux premiers agents, kétamine et protoxyde d'azote, se sont révélés capables de réduire non seulement l'hyperalgésie postopératoire induite par les fortes doses de fentanyl utilisées en peropératoire, mais aussi la tolérance aigue à la morphine en postopératoire. Chez l'homme, en chirurgie digestive, notre étude révèle que l'administration per et postopératoire de kétamine pouvait aussi réduire non seulement l'intensité et l'extension de l'hyperalgésie péricicatricielle, mais aussi diminuait la consommation totale de morphine sur 48 heures postopératoires.

The aim of this work was to study the pain sensitization processes and to evaluate therapeutic strategies to prevent or to treat such a process in rats as well as in humans. By using a behavioural approach in rats, we have demonstrated that, as previously reported with inflammatory pain, rats operated under high doses of fentanyl developed higher level of postoperative hyperalgesia ut also presented stronger morphine tolerance after surgery. The development of hyperalgesia could lead to a change in the animal's state that would be also enhanced by preoperative high doses of fentanyl. The change in the animal's state, noticed after taloxone injection, could be associated with latent pain sensitization. Electrophysiological data we gathered in vivo at D1 in rats reported that operated rats (on D0), as compared to sham ones, had WDR neurons in dorsal horn that showed a higher electrical response to mechanical stimulations of their receptor field including the surgical area. Perioperative high doses of fentanyl induced an enhancement of this late postoperative mechanosensitivity of the WDR neurons. From a therapeutic viewpoint, in animals, we tested peroperative administration of different anti-NMDA agents : ketamine, nitrous oxide and sevoflurane. Ketamine and nitrous oxide were able to reduce not only postoperative hyperalgesia induced by high doses of fentanyl, but also acute postoperative morphine tolerance. In humans, for abdominal surgery, our study reported that per and postoperative administration of ketamine permitted to reduce not only intensity and extension of hyperalgesia around the wound, but also morphine consumption for the 48 postoperative hours. Without analgesic effects per se, antihyperalgesic agents could oppose to the development of the pain sensitization improving thus the management of acute postoperative pain and decreasing the chronicisation of acute pain.