Etude des propriétés angiogéniques de FrzA : mécanismes moléculaires impliqués

Molecular Mechanism involved in angiogenic effects of FrzA

• Auteur / Autrice : Jérôme Ezan
• Direction : Cécile Duplàa
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Biologie-Santé
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transduction du signal cellulaire

Cellules endothéliales

Matrice extracellulaire

Néovascularisation

Résumé

FrzA est une protéine Frizzled secrétée (sFRP) susceptible d'interférer dans le système de signalisation Wnt/Frizzled. Cette protéine exprimée dans le système cardiovasculaire, possède un rôle antiprolifératif sur les cellules vasculaires, induit la migration des cellules endothéliales (CE) in vitro et a des effets angiogéniques in vivo. Le but de ce travail a été d'étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires permettant à FrzA d'exercer ses effets. Par une approche in vitro et in vivo (mudèle murin d'ischémie de la patte), nous avons démontré que FrzA retarde la transmission G1/S dans le cycle des cellules vasculaires par une diminution de l'expression des cyclines D1/E et des Cdk 2/4. Nos résultats montrent que FrzA favorise l'étalement des CE (prérequis de la migration) par un mécanisme intégrine α2β1-dépendant in vitro. Cet étalement nécessite l'activation de la GSK3β ainsi que celle de la GTPase Rac1 et pourrait impliquer les récepteurs Frizzled.

FrzA is a secreted Frizzled Related Protein (sFRP) thought to interfere with the Wn/tFrizzled pathway. This protein is expressed in the cardiovascular system, has antiproliferative effect on vascular cells, induces endothelial cells (EC) migration in vitro and has proangiogenic effects in vivo. In this work, we aimed to study cellular and molecular mechanisms allowing FrzA to exert its effects. Using in vitro and in vivo (hindlimb ischemia mouse model) studies, we demonstrated that FrzA delays G1 phase and entry into S phase. This delay is associated with a decrease in the level of cyclin D1/E and Cdk 2/4. Our results showed that FrzA promotes EC spreading, a prerequisite to migration, through integrin αβ1 in vitro. This spreading requires GSK3β and GTPase Rac1 activation and might involve Frizzled receptors.