Toxines de scorpion actives sur les canaux potassium : de l'étude des relations structure-activité aux applications thérapeutiques potentielles

Scorpion toxins acting on potassium channels : from structure-activity relationship studies to potential therapeutic applications

• Auteur / Autrice : Stéphanie Mouhat
• Direction : Jean-Marc Sabatier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique. Biologie structurale et génomique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Relations structure-activité

Canaux potassiques

Toxines

Toxicologie

Scorpions

Résumé

Les toxines peptidiques isolées de venins animaux agissent en se fixant, avec une haute affinité et de façon plus ou moins sélective, sur différents types de canaux ioniques. Parmi elles se trouvent les toxines courtes de scorpion actives sur les canaux K+, comportant une quarantaine de résidus et réticulées par trois à quatre ponts disulfure. Leur faible taille les rend accessibles par synthèse chimique, qui présente l'avantage de fournir une quantité importante des toxines " natives " et analogues structuraux, pour leur caractérisation structurale et pharmacologique. Ainsi, l'étude de Pi1 et OSK1 (et de leurs dérivés) a permis de préciser les mécanismes d'interaction toxine-canal, notamment l'implication de la dyade fonctionnelle et d'autres résidus critiques et d'obtenir de nouveaux bloqueurs présentant un profil pharmacologique d'intérêt pour une application thérapeutique potentielle, notamment l'immuno-modulation avec le plus puissant bloqueur du Kv1. 3 caractérisé à ce jour

Toxins isolated from animal venoms act mainly by selective blocking of a variety of ion channel types, often with high affinity. Among these are short-chain scorpion toxins acting on potassium channels, which contain between 29 and 39 amino acid residues and are cross-linked by 3 or 4 disulfide bridges. The reduced size of toxins allows their production by chemical peptide synthesis and permits to obtain large amounts of native-like toxins and structural analogs thereof, needed for their structural and pharmacological characterization. The study of Pi1, OSK1 (and derivatives) allowed to describe the molecular mechanisms of interaction between the toxin and its target, especially the implication of the functional dyad and other critical residues, and to obtain new compounds with potential industrial applications in the field of human health, particularly in the immune system modulation, with the best blocker of Kv1. 3 channel characterized hitherto