Physiopathologie de la maladie de Whipple : rôle des macrophages

Whipple's disease pathophysiology : macrophage implication

• Auteur / Autrice : Benoît Desnues
• Direction : Jean-Louis Mège
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Maladies transmissibles et pathologies tropicales
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Interleukines

Macrophages

Physiopathologie

Maladie de Whipple

Résumé

La maladie de Whipple est une maladie systémique rare, causée par l'agent bactérien Tropheryma whipplei. En l'absence de traitement cette maladie est fatale, et les traitements antibiotiques ne préviennent pas les rechutes qui grèvent le pronostic. Au cours de cette étude, nous nous étions fixés comme objectif d'évaluer l'interaction entre T. Whipplei et sa cellule-cible, le macrophage. En effet, bien qu'un déficit des fonctions macrophagiques était suggéré, les bases moléculaires des stratégies d'échappement de T. Whipplei restaient inconnues. Dans un premier temps, nous avons montré que T. Whipplei se réplique dans les macrophages et induit leur apoptose alors qu'elle est éliminée par les monocytes. L'analyse du transcriptome de ces deux types cellulaires a permis de mettre en lumière deux molécules, l'une associée à la réplication (l'interleukine (IL)-16) et l'autre à la microbicidie (la thioredoxine). Nous avons également pu mettre en évidence le lien entre les taux circulants d'IL-16 et l'activité de la maladie. Dans un deuxième temps, nous avons analysé le profil transcriptionnel des lésions typiques de la maladie de Whipple à l'aide de biopsies duodénales riches en macrophages infectés. Nous avons montré que les macrophages de la muqueuse intestinale présentent un phénotype particulier, celui de macrophages activés par voie alterne caractérisés par l'expression de CCL18, de dérivés lipidiques et d'IL-10. Ces résultats suggèrent que les réponses de type Th2 dans le microenvironnement intestinal jouent un rôle dans la physiopathologie de la maladie de Whipple. Enfin, nous avons montré que le récepteur TLR2, impliqué dans la reconnaissance des bactéries à Gram positif, jouait un rôle de toute première importance dans la physiopathologie de la maladie de Whipple. En effet, la reconnaissance de T. Whipplei par TLR2 est associée à l'induction de l'apoptose, à la polarisation du macrophage vers un phénotype de type M2 et à la perte de la résistance innée des macrophages contre T. Whipplei. En définitive, ces travaux ont permis de souligner le rôle-clef des macrophages, cellules situées au carrefour des immunités innée et adaptative dans la physiopathologie de la maladie de Whipple

Whipple's disease is a rare systemic disease caused by the bacterial agent Tropheryma whipplei. Untreated, the disease is fatal and, antibiotic regimens don't prevent relapses, which restrict prognostic. During this work, we analyzed the interaction between T. Whipplei and its host cell, the macrophage. Indeed, although a macrophage defect had been suggested, strategies evolved by T. Whipplei to escape macrophage responses remained unknown. First, we showed that T. Whipplei replicates in macrophages and induces apoptosis whereas it is killed by monocytes. Microarray analysis of monocytes and macrophages highlighted two molecules, one associated with replication (interleukin (IL)-16) and the other, associated with microbicidal activities (thioredoxin). We also showed that IL-16 circulating levels and disease activity are associated. Second, we analyzed transcriptional pattern of typical Whipple's disease lesions with duodenal biopsies, rich in infected macrophages. We showed that macrophages from intestinal mucosa display the alternatively activated phenotype, characterized by CCL18, lipid metabolites and IL- 10. These results suggest that Th2 responses within the intestinal microenvironment play a role in Whipple's disease pathophysiology. Finally, we showed that TLR2, known to sense Gram positive-bacteria was of key importance in Whipple's disease pathophysiology. Indeed, T. Whipplei recognition by TLR2 was associated with apoptosis induction, M2 macrophage polarization and macrophage innate resistance suppression towards T. Whipplei