Thèse soutenue

Signalisation et (in)stabilité génétique : nouvelles voies de régulation de la réparation de l'ADN

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Auteur / Autrice : Thierry Louat
Direction : Dominique LautierGuy Laurent
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunopathologie, oncogénèse et signalisation cellulaire
Date : Soutenance en 2004
Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

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Parmi les mécanismes de réparation de l'ADN, la réparation par excision de nucléotides (NER) est celui qui corrige la plus grande variété de dommages. Nous avons étudié l'effet de l'expression de deux kinases (p210BCR-ABL et PKCzeta) dans la modulation des capacités de réparation de l'ADN. La transfection de l'oncogène p210bcr-abl dans les cellules myéloi͏̈des stimule l'activité NER de façon strictement dépendante de son activité kinase. Inversement, l'expression de p210BCR-ABL dans une lignée lymphoi͏̈de réprime l'activité NER et sensibilise les cellules aux UVC de façon dépendante de son activité kinase. Le rôle de p210BCR-ABL dans la modulation de NER se situe au début du processus NER, avant le recrutement de XPB. L'expression ectopique de PKCzeta confère aux cellules myéloi͏̈des une résistance aux UVC, au cisplatine et au melphalan. L'activité NER est stimulée par la surexpression de PKCzeta qui active les deux voies alternes de NER en augmentant l'expression des complexes de reconnaissance. Les protéines CSA et CSB sont surexprimées par la stimulation de leur transcription via l'activation de Sp1, alors que le complexe XPC/hHR23B est surexprimé pour des raisons non encore élucidées mais les hypothèses de régulation transcriptionnelle et de phosphorylation directe semblent exclues. Parallèlement, PKCzeta interagit avec et phosphoryle le complexe de reconnaissance des mésappariements de l'ADN, hMutSalpha. Cette phosphorylation empêche sa dégradation par le protéasome et conduit à l'activation de la réparation des mésappariements. . .