Thèse soutenue

Mécanismes de dégradation du récepteur des oestrogènes alpha

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Auteur / Autrice : Mathilde Calligé
Direction : Hélène Richard-Foy
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie - Santé. Biotechnologie
Date : Soutenance en 2004
Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

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Résumé

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Le récepteur des oestrogènes (REa) est un facteur de transcription actif lorsqu'il est lié à son ligand naturel, l'oestradiol. Mes travaux de thèse ont mis en évidence des mécanismes d'action distincts pour deux antagonistes des oestrogènes, un antagoniste partiel l'OH-Tamoxifène (OH-Tam) et un antagoniste pur l'ICI 182 780 (ICI). Le REa complexé à l'OH-Tam est capable de remodeler la chromatine du promoteur du gène oestrogéno-régulé pS2/TFF1 dans des cellules cancéreuses mammaires hormono-dépendantes sans induire la transcription. Par contre, l'ICI induit une rapide relocalisation du REa dans un compartiment insoluble du noyau où il est rapidement dégradé. Nous avons montré que le complexe COP9 signalosome (CSN) est nécessaire à la dégradation protéasome-dépendante du REa complexé à l'E2 ou à l'ICI et que la dégradation du complexe REa-E2 requiert un export nucléaire alors que celle du complexe REa-ICI semble se faire dans le noyau. L'inhibition de l'activité kinase associée au CSN bloque la dégradation du REa mais aussi la transcription du gène pS2/TFF1, en empêchant la fixation du REa sur le promoteur. Ces travaux ont permis d'une part, d'impliquer le CSN dans la dégradation ligand-dépendante du REa par le protéasome et d'autre part, de mettre en évidence que la dégradation n'est pas directement impliquée dans l'activité transcriptionnelle du REa.