Synthèse d'oligoarabinofuranosides et d'inhibiteurs d'arabinosyltransférases mycobatériennes

Oligoarabinofuranosides and mycobacterial arabinosyltransferases inhibitors synthesis

• Auteur / Autrice : Karine Marotte
• Direction : Jacques Prandi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie de coordination
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mycobacterium tuberculosis

Inhibiteurs

Mots clés libres

Mycobacteria

Arabinosyltransferase

Oligoarabinofuranosides

Inhibitor

Iminoalditol-oligoarabinoside hybrids

Carbasugar

Résumé

La tuberculose, première cause de mortalité mondiale due à un agent infectieux unique (Mycobacterium tuberculosis), est en recrudescence. La mise au point de nouveaux traitements est primordiale. Les homopolymères de D-arabinofuranose composent divers glycoconjugués majeurs de l'enveloppe mycobactérienne, or le D-arabinose est absent de l'organisme humain. La voie de biosynthèse des arabinanes est donc une cible thérapeutique de choix. Une stratégie de synthèse d'oligoarabinosides dite divergente/convergente, rapide et efficace, a été développée et a permis la synthèse de tous les motifs structuraux des arabinanes mycobactériens. Une nouvelle famille d'inhibiteurs d'arabinosyltransférases a ensuite été synthétisée par couplage entre un iminoalditol (mime de l'état de transition) et un oligoarabinoside, susceptibles de se lier de façon coopérative dans le site actif de l'enzyme. Un composé particulièrement prometteur s'est révélé bactéricide sur culture mycobactérienne (M. Smegmatis).

Tuberculosis is the first cause of mortality from a single infectious agent (Mycobacterium tuberculosis) in the world. Development of new drugs is a priority. Homopolymers of D-arabinofuranose make up several major glycoconjugates. As human host does not use D-arabinose, the arabinan biosynthetic pathway is a promising therapeutic target. A divergent/convergent strategy, fast and efficient has been developed and allowed the preparation of compounds representatives of all structural features found in mycobacterial arabinans. A new class of mycobacterial arabinosyltransferases inhibitors was then synthesized, by coupling of an iminoalditol (mimicking the transition state) with an oligoarabinoside, susceptible to link in a cooperative manner in the active site of the enzyme. A particularly promising compound shows bactericidal activity on mycobacterial culture (M. Smegmatis).