Dérivés d'adénines et pyrazolotriazines isostères : synthèses et relations structure-activité

Adenine derivatives and pyrazolotriazine isosteres : synthesis and structure-activity relationships

• Auteur / Autrice : Romain Mathieu
• Direction : Jean-Jacques Bourguignon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacochimie
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analogues

Vitamines

Phosphodiestérases des nucléotides cycliques

Inhibiteurs

Antagonistes

Récepteurs

Pyrazoles

Dérivés

Adénine

Résumé

Les dérivés de l'adénine sont très répandus dans la nature et modulent de nombreuses fonctions cellulaires. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux dérivés de l'adénosine substitués en position 2 afin de développer de nouveaux ligands des récepteurs purinergiques P2Y1. La synthèse de différents dérivés 2-substitués du MRS-2179 (N6-méthyl-2'-déoxyadénosine-3',5'-bisphosphate) avait pour objectif de mieux appréhender les relations structure-activité autour de cette position. La stratégie de synthèse adoptée mettant en œuvre une stannylation régiosélective des 6-chloropurines, appliquée en série 2'-déoxyadénosine, conduit efficacement à l'intermédiaire 2-iodé (5 étapes, rendement global de 18%). Les réactions de couplage catalysées par le palladium nous ont ensuite permis d'introduire de multiples substituants en position 2 avec des rendements très satisfaisants. Enfin, les nucléotides finaux ont été obtenus par phosphorylation des hydroxyles 3' et 5'. L'exploration topologique du récepteur P2Y1 par ces dérivés a montré l'existence d'une poche hydrophobe qui tolère les substituants alkyles jusqu'au propyle. De plus, le dérivé 2-éthynyle (LPI-448) est 10 fois plus puissant que l'antagoniste de référence MRS-2179 et présente de très fortes propriétés antiagrégantes plaquettaires in vitro. Nous avons ensuite poursuivi cette exploration en série pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine isostère à la recherche de nouvelles interactions. Divers substituants (groupements fonctionnels variés reliés à l'hétérocycle par une chaîne alkyle de longueur variable) ont été introduits en position 8 avec de bons rendements par réaction de couplage de type Heck et Sonogashira. Parmi cette collection d'analogues, une dizaine de composés sont des inhibiteurs puissants des PDE-4 dont le composé chef de file (LPI-444) qui se distingue par ses propriétés remarquables (CI50 = 31 nM et excellent profil de sélectivité vis-à-vis des PDE-1, 2, 3 et 5).

The adenine derivatives are widely distributed in nature and regulate a broad range of cell functions. We have first focused our interest on the adenine derivatives substituted at the 2-position in order to develop new P2Y1 receptor antagonists. Various 2-substituted derivatives of MRS-2179 (N6-methyl-2'-deoxyadenosine-3',5'-bisphosphate) have been synthesized with the goal to better understand structure-activity relationships around this position. Thus, we have adopted a chemical pathway using a selective 2-stannylation of 6-chloropurine on the 2'-deoxyadenosine scaffold, for an efficient synthesis of the 2-iodo intermediate (5 steps, 18% overall yield). Then, the palladium-catalyzed cross-coupling reactions allowed us to introduce various substituents at 2-position in high yields. Finally, the hydroxyls 3' and 5' were phosphorylated to afford the desired nucleotides. This topological exploration of the P2Y1 receptor highlighted a medium hydrophobic pocket which tolerated alkyl substituents until propyl. The 2-ethynyl derivative (LPI-448) was 10-fold more potent than the reference MRS-2179 and strongly inhibited in vitro platelet aggregation. Then, we continued this exploration by means of an isosteric pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines series in order to discover new interactions. Various substituents (functional groups linked to the heterocycle by an alkyl chain of variable length) were introduced at 8-position in good yields through Sonogashira and Heck cross-coupling reactions. Among this series, ten derivatives strongly inhibited PDE-4 and the lead compound (LPI-444) exhibited remarkable properties (IC50 = 31 nM and excellent PDE-1, 2, 3, 5 selectivities).