Sur quelques modèles animaux de neuropathies périphériques

About animal models of peripheral neuropathies

• Auteur / Autrice : Caroline Mignard
• Direction : Philippe Poindron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du vivant
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cisplatine

Vincristine

Modèles animaux

Neuropathies diabétiques

Maladies neurologiques

Résumé

Les neuropathies périphériques sont des maladies neuromusculaires très fréquentes. Elles se caractérisent par une atteinte motrice plus ou moins sévère, par des troubles sensitifs, par une aréflexie, une atrophie des territoires musculaires innervés par les nerfs malades et par des troubles neurovégétatifs. Les causes des neuropathies sont diverses. La maladie peut avoir une origine métabolique (diabète), toxique (médicaments), carentielle (carence en vitamine B1), infectieuse (maladie de Lyme), inflammatoire (syndrome de Guillain-Barré) ou héréditaire (maladie de Charcot Marie-Tooth). A ce jour, le traitement des neuropathies est limité au soulagement symptomatique des paresthésies et de la douleur. Dans le cadre de l'activité de la société Neurofit, l'objectif de ce travail a été de développer des modèles animaux de neuropathies périphériques pour la détection de nouvelles molécules thérapeutiques. Nous nous sommes intéressée à la validation de (a) 2 modèles de neuropathies induites par l'administration d'agents antimitotiques, la vincristine et le cisplatine ; (b) d'un modèle de neuropathie diabétique et (c) d'un modèle de neuropathie traumatique, induite par lésion mécanique du nerf sciatique. Diverses techniques sont mises en œuvre pour valider ces modèles animaux. Ainsi les animaux sont soumis à des épreuves comportementales, à des examens électrophysiologiques et une analyse histologique du nerf sciatique. Les résultats montrent que les modèles animaux établis répondent aux 3 critères de validation d'un modèle animal de pathologie humaine : (a) l'isomorphisme (symptômes communs), (b) l'homologie (causes similaires) et (c) la prédictivité (amélioration des symptômes par un traitement de référence). En l'absence de véritable traitement de ce type, le critère de prédictivité a été vérifié par l'utilisation de 4-méthylcatéchol, connu pour être un inducteur de NGF. Les modèles animaux de neuropathies périphériques ainsi caractérisés constituent aujourd'hui un véritable outil de recherche pré clinique ; et l'action neuroprotectrice du 4-méthylcatéchol dans des atteintes nerveuses sensitives et/ou motrices, d'origine toxique, métabolique ou traumatique est prouvée.

The peripheral neuropathies are very common neuromuscular diseases. They are characterized by more or less severe motor dysfunction, sensitive disorders, loss of reflexes, amyotrophy of territories innervated by affected nerves and some neurovegetative disorders. The causes of neuropathies are various ; they can be of metabolic (diabetes), toxic (drugs), nutritional (vitamin B1 deficiency for example), infectious (disease of Lyme), inflammatory (syndrome of Guillain-Barré) or hereditary (Charcot Marie-Tooth's disease) origins. At the present date, the treatment of neuropathies is symptomatic and limited to relieve of pareasthesia and pain. In the frame of activities of Neurofit SA, the aim of the present work was to develop some animal models of peripheral neuropathies to search for novel therapeutic substances. We were involved in the validation of (a) 2 models of toxic neuropathies, namely those induced by antimitotic agent as vincristine and cisplatin; (b) a model of diabetic neuropathy and (c) a model of traumatic neuropathy (sciatic nerve injury). Different approaches were used to validate these models. The animals were submitted to behavioural tests, electrophysiological studies and histological examination of sciatic nerve. Our results show that these animal models fulfil the 3 validation criteria of an animal model : isomorphism (similar symptoms), homology (similar causes) and predictivity (improvement of symptoms by a reference treatment). In absence of a reference treatment of neuropathies, the criteria of predictivity was checked using 4-méthylcatéchol (4-MC), known as an inducer of NGF. The animal models of peripheral neuropathies characterized in this work now constitute a real tool of preclinical research, and the neuroprotective action of 4-MC takes a prominent position in treatment of sensitive or/and motor impairments, linked to toxic, metabolic or traumatic injuries of peripheral nerves.