Modulation cholinergique et substrat neurobiologique du phénomène Pavlonien de contingence : Implication dans les processus cognitifs de la symptomatologie délirante

par Sébastien Carnicella

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Laure Pain et de Philippe Oberling.

Soutenue en 2004

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    Le travail de thèse que nous avons entrepris consistait à mettre au point un modèle animal d'approche cognitive du délire, un tel modèle animal n'existant pas à l'heure actuelle. Le délire est une entité transnosographique particulièrement invalidante que l'on retrouve dans de nombreuses pathologies psychiatriques telles la paranoïa, la schizophrénie, la dépression ou encore les démences. Le délire est défini comme étant une croyance personnelle erronée qui repose sur un raisonnement incorrect et une mauvaise interprétation concernant la réalité extérieure. Cette anomalie du raisonnement se traduit par l'attribution de liens, de relations causales aberrantes entre des événements, des informations, qui co-existent sur un mode aléatoire. Sur le plan biologique, un certain nombre de données pharmacologiques et neurobiologiques suggère que le délire puisse être sous-tendu par un dysfonctionnement du système cholinergique et/ou dopaminergique. Nous avons donc mis au point une situation comportementale chez le rat permettant d'étudier le phénomène de contingence, qui reflète chez l'homme comme chez l'animal non humain, la capacité d'un sujet à détecter si deux événements sont liés ou non. Pour ce faire, nous avons fait varier la valeur de prédiction du stimulus conditionné (SC) selon les groupes dans une préparation Pavlovienne de réponse émotionnelle conditionnée. Cette préparation nous permet non seulement d'étudier le phénomène de contingence, mais également les associations plus élémentaires associées à l'élaboration de ce phénomène, c'est-à-dire les associations Contexte-Stimulus Inconditioné (Cx-SI) et SC-SI. Dans un premier temps, nous avons montré qu'un antagoniste muscarinique, l'atropine, pouvait induire une suppression du phénomène de contingence sans altération des associations élémentaires, ce qui suggère une altération de processus spécifiquement impliqués dans le phénomène de contingence. Dans une seconde partie, nous avons montré que cet effet délétère de l'atropine était supprimé par : la physostigmine, la xanomeline, un agoniste spécifique des récepteurs M1/M4, la nicotine, mais pas par les agonistes muscariniques classiques, l'oxotremorine et la pilocarpine. Dans une troisième partie, nous avons montré que le mode d'administration sub-chronique (une injection par jour pendant huit jours) de l'atropine était nécessaire pour induire une perturbation du phénomène de contingence. Nous avons également mis en évidence que l'injection d'atropine qui survient au moment de l'expression de l'apprentissage (c'est-à-dire le jour du test) est déterminante pour obtenir cette même perturbation. Enfin, l'étude immunocytochimique de la protéine Fos nous a permis notamment de mettre en évidence une implication du cortex préfrontal médian dans le phénomène de contingence, ainsi qu'une modification de l'activité de cette structure et de l'amygdale central associée à la perturbation de ce phénomène par l'atropine. L'ensemble de ces résultats nous a donc permis de mettre en évidence l'implication du système cholinergique et du cortex préfrontal dans le phénomène de contingence, ainsi que de révéler le rôle complexe de ce système dans la perturbation de certains processus de contrôle de la réponse comportementale. Dans le cadre de la modélisation animale, ces résultats suggèrent que cette préparation est potentiellement bon modèle pour l'étude de certains mécanismes cognitifs altérés chez les patients délirants. De plus, elle possède un profil sélectif intéressant pour les substances cholinergiques ayant un potentiel thérapeutique.

  • Titre traduit

    Cholinergic modulation and brain areas involved in the degraded contingency effects : Implications for the cognitive processes of delusional symptomatology


  • Résumé

    The aim of this thesis was to develop a rodent model based on a cognitive approach of delusion. Delusions are a key symptom of psychosis. They are present in a wide range of mental disorders, including paranoia, schizophrenia, depression, and dementia. Delusion is defined as a false belief based on an incorrect inference and interpretation about external reality. This abnormal reasoning is particularly characterized by false causal relationship between events or informations. On a biological ground, some pharmacological and neurobiological data suggest that delusion could be underlied by a dysfunction of cholinergic and/or dopaminergic systems. Therefore, we developed a Pavlovian degraded contingency preparation. This preparation relies on the interspersed addition of unsignaled unconditioned stimuli (USs), while animals experienced association between a conditioned stimulus (CS) and that US. By adding unsignaled USs during CS-US training, conditioned response to the CS was decreased, because the CS is not yet a good predictor of the US. This preparation allows not only to test directly for the degraded contingency effect, that is the capacity to detect a relevant relation between two events, but also for the mere associations involved in this phenomenon [context-US (Cx-US and CS-US]. At first, we showed that the muscarinic antagonist atropine disrupted the degraded contingency effect without affecting the mere associations. These results suggest that atropine altered processes which are specifically involved in the degraded contingency effect. Secondly, we showed that this atropine-induced disruption of the degraded contingency effect was reversed by physostigmine, the functionally selective M1/M4 muscarinic receptors agonist xanomeline, nicotine, but not by the muscarinic agonists oxotremorine and pilocarpine. During the third part, we showed that subchronic administration of atropine is necessary to obtain a disruption of the degraded contingency effect. As well, these results evidenced that administration of atropine the day of testing is a deciding factor. In the last part, a Fos immunreactivity study permitted to reveal the involvement of the median prefrontal cortex in the degraded contingency effect, and a modification of this activity (and of the central amygdala) associated to the deleterious effect of atropine on the degraded contingency effect. In conclusion, our results evidence an involvement of the cholinergic system and the prefrontal cortex in the degraded contingency effect. They also reveal that the role of the cholinergic system in the perturbation of some processes of behavioural controls is quite complex. In the frame of animal modelisation, this work lead us to suggest that atropine-induced disruption of the degraded contingency effect might be a putative rodent model with at least an interesting selective profile for cholinergic drugs which have a therapeutic potential.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (209 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.144-194

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Bibliothèque du Studium.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2004;4747

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2004STR13179
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