Désymétrisation de porphyrines susceptibles d'application en photothérapie dynamique, à l'aide de la chimie sur support solide

Desymetrisation of porphyrins on solid phase for an application in photodynamic therapy

• Auteur / Autrice : Béatrice Lucas
• Direction : David Grierson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés libres

Thérapie photodynamique

Porphyrines dissymétriques

Mime

Porphyrines cis-A2B2

Réaction de Suzuki

Bras espaceur

Résumé

La Thérapie photodynamique (PDT) est une technique innovante de traitement de tumeurs localisées, accessibles directement par la lumière ou par voie endoscopique (cancer de la peau, rétinoblastome). Elle est basée sur la combinaison d'une molécule photosensibilisante, préférentiellement retenue dans les cellules tumorales et d'une lumière de longueur d'onde appropriée, permettant de cibler sélectivement les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains. Les travaux de recherche à l'Institut Curie se concentrent sur des porphyrines substituées dissymétriquement par des glycosyles, susceptibles d'être reconnues par les cellules tumorales. Les porphyrines substituées par deux ou trois sucres sont les plus phototoxiques. L'objectif de ce travail de thèse est d'optimiser la synthèse de porphyrines glycoconjuguées méso cis-disubstituées grâce à l'utilisation de la chimie sur support solide. En effet, la synthèse en solution de tels composés conduit à un mélange statistique de six molécules très difficiles à séparer et à purifier. La chimie sur support solide est une méthode efficace permettant de s'affranchir de ces purifications et de désymétriser un macrocycle symétrique par une mono ou diprotection sélective. Le greffage sur résine d'un bras espaceur, précurseur de porphyrine, de type triarylbenzène permettant la diprotection du macrocycle, suivi de sa transformation en porphyrine et de son clivage laissent envisager l'obtention de molécules cis-disustituées.

PDT (PhotoDynamic Therapy) is a relatively new therapeutic approach for the treatment of localized malignant tumours, directly accessible to light or by endoscopy way (retinoblastoma, skin cancer) Treatment is based upon non-toxic photoactivated molecules, ''photosensitizers'', which are preferentially retained in tumour cells and light at on appropriate wave length, allowing to target tumour cells. At the Institut Curie, research works is focalized on dissymmetrical porphyrins, substituted by carbohydrates, which seem to be recognised by tumour cells. A structure/activity study showed a planar structure and an amphiphilic character are important factors for good photodynamic activity. Moreover, porphyrins substituted by two or three sugars are the most phototoxic known molecules. The objective of this thesis is the optimization of the meso cis-disubstituted glycoconjugated porphyrins using to solid phase chemistry. The classical solution phase synthesis of these compounds leads to a statistical mixture of molecules which are difficult to separate and purify. Solid phase chemistry is an effective method allowing to avoid purification and to ''dessymetrize'' a symmetrical macrocycle by a selective mono or diprotection. In this way, we can produce meso cis-disubstitued porphyrins from a resin allowing the diprotection of the macrocycle. The attachment of a linker, like a triarylbenzene precursor of porphyrin, on the resin followed by its transformation into a porphyrin and its cleavage can lead to these target compounds.