Origine des mutations tandem CC vers TT dans les cancers de la peau : approche synthétique des adduits cyclobutaniques de cytosine

par Frédéric Peyrane

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Pascale Clivio.

Soutenue en 2004

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

Le président du jury était Jean-Pierre Mahy.

Le jury était composé de Pascale Clivio, Jean-Pierre Mahy, Jean Cadet, Sylvie Pochet, Alain Sarasin.

Les rapporteurs étaient Jean Cadet, Sylvie Pochet.


  • Résumé

    Les adduits cyclobutaniques de cytosine sont des lésions naturelles de l’ADN potentiellement impliquées dans le développement des cancers cutanés. Leur potentiel mutagène n'a cependant pu être évalué précisément jusqu'ici en raison de leur instabilité. Nous avons développé trois stratégies de synthèse de cet adduit sous la forme d'un dinucléotide incorporable dans un vecteur navette pour des études de mutagénèse. L'irradiation photosensibilisée de dCpdC sous une forme protégée (voie 1), s'est révélée infructueuse par manque de réactivité. La photolyse d'un dinucléotide comportant un motif tétrazolo[1,5-c]pyrimidin-2-one (voie 2) a conduit à l'obtention de deux adduits cyclobutaniques (cis-syn 41%, trans-syn Il 16%). Cette approche permet de s'affranchir du manque de réactivité lié au motif cytosine ainsi que des problèmes d'instabilité. Néanmoins les méthodes de réduction du cycle tétrazole permettant de régénérer l'adduit cyclobutanique de cytosine se sont révélées inefficaces. Une séquence réactionnelle de thiation/amination du motif 5,6-dihydrouracile (voie 3) a ensuite été mise au point dans le but de convertir un adduit cyclobutanique de dUpdU en son analogue de cytosine. Même si la conversion de la 2'-désoxy-5,6-dihydrouridine disilylée en son homologue de 5,6-dihydrocytidine a pu être effectuée, l’application de cette stratégie à l'échelle des dinucléotides est compromise en raison de la fragilité du groupement phosphotriester.

  • Titre traduit

    Origin of tandem mutations CC to TT in skin cancer : synthetic approach of the cytosine cyclobutane photoproducts


  • Résumé

    The cyclobutane photoproducts (CPD) of cytosine are natural damages of DNA and are potentially involved in skin carcinogenesis. Their precise mutagenic effect has however not been fully assessed because of instability problems. We have developped three approaches for the synthesis of this photoproduct that could be incorporated into a shuttle vector for mutagenicity studies. The photosensitized irradiation of a protected dCpdC dinucleotide (path 1) failed, because of a lack of reactivity. The photolysis of a tetrazolo[1,5-c]pyrimidin-2-one dinucleotide analogue (path 2) led to the isolation of Iwo CPOs (cis-syn 41%, trans-syn Il 16%). Moreover it obviates the deamination process. Unfortunately, the subsequent reduction of the tetrazole ring, regenerating the cytosine CPD adduct, could not be accomplished. A thiation/amination sequence of dUpdU CPD compounds (path 3) was then investigated. Despite the conversion of the silylated 2'-deoxy-5,6-dihydrouridine, used as a model, into its cytosine analogue, the application of this strategy to a dinucleotide was unsuccessful, because of the sensitivity of the phosphotriester group under the reaction conditions used.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (296 p.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu’en 2016
  • Annexes : Bibliogr. p. 210-226 (319 réf.)

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris-Saclay. DIBISO. BU Orsay.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2004)92

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  • Bibliothèque : Université de Lille. Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de Sciences Humaines et Sociales.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2004PA112092
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